Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Paliperydon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania paliperydonu

Paliperydon, aktywny metabolit rysperydonu stosowany w postaci palmitynianu paliperydonu w preparatach o przedłużonym uwalnianiu, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, wpływ na reprodukcję, potencjał genotoksyczny oraz rakotwórczy.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (preparat o przedłużonym uwalnianiu podawany co miesiąc) oraz po doustnym podaniu paliperydonu przeprowadzono na szczurach i psach. Wyniki tych badań wykazały głównie skutki o charakterze farmakologicznym, takie jak sedacja oraz efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe.²

U zwierząt doświadczalnych, którym podawano palmitynian paliperydonu domięśniowo, obserwowano reakcję zapalną w miejscu wstrzyknięcia. W niektórych przypadkach dochodziło do sporadycznego tworzenia się ropnia.³

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach reprodukcji przeprowadzonych na szczurach, którym podawano doustnie rysperydon (związek w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu zarówno u szczurów, jak i u ludzi), zaobserwowano niepożądane działania dotyczące masy urodzeniowej oraz przeżywalności potomstwa.⁴

Natomiast po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg/dobę włącznie (co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce wynoszącej 150 mg), nie zaobserwowano embriotoksyczności ani wad rozwojowych.⁵

Warto zaznaczyć, że po podaniu ciężarnym zwierzętom innych antagonistów dopaminy obserwowano negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.⁶

Potencjał genotoksyczny

Zarówno palmitynian paliperydonu, jak i sam paliperydon nie wykazały działania genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach.⁷

Potencjał rakotwórczy

W badaniach oceniających działanie rakotwórcze doustnie podawanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących nowotworów:⁸

• Gruczolaki przysadki mózgowej (u myszy)
• Hormonalnie czynne gruczolaki trzustki (u szczurów)
• Gruczolaki gruczołu sutkowego (u obu gatunków)

⁹

Badania rakotwórczości po podaniu domięśniowym

Potencjał rakotwórczy palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo został oceniony szczegółowo u szczurów. Przeprowadzone badania wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania:¹⁰

Istnieje hipoteza, że powyższe zmiany nowotworowe mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią wywołaną przez paliperydon.¹¹

Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników badań dotyczących guzów u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.¹²