Właściwości farmakokinetyczne
Paliperydon

Właściwości farmakokinetyczne paliperydonu

Paliperydon to aktywna substancja farmaceutyczna stosowana w leczeniu zaburzeń psychicznych, dostępna w postaci iniekcji o przedłużonym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych paliperydonu, z uwzględnieniem najważniejszych parametrów i procesów zachodzących w organizmie po jego podaniu.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Palmitynian paliperydonu stanowi ester palmitynowy i jest prolekiem paliperydonu. Charakteryzuje się bardzo małą rozpuszczalnością w wodzie, co powoduje, że po wstrzyknięciu domięśniowym rozpuszcza się powoli, następnie ulega hydrolizie do paliperydonu i wchłanianiu do krążenia ogólnoustrojowego.²

Po podaniu domięśniowym pojedynczej dawki stężenie paliperydonu w osoczu stopniowo wzrasta, osiągając wartość maksymalną przy medianie czasu T_max wynoszącej 13 dni. Istotną cechą farmakokinetyczną paliperydonu jest fakt, że uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w pierwszym dniu po podaniu i trwa przez co najmniej 4 miesiące.³

Miejsce podania iniekcji ma istotny wpływ na biodostępność leku. Po wstrzyknięciu domięśniowym pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego zaobserwowano stężenie C_max większe o około 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego.⁴

Schemat rozpoczynający leczenie, obejmujący dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego (dawka 150 mg w 1. dniu i dawka 100 mg w 8. dniu), umożliwia szybkie uzyskanie stężeń terapeutycznych paliperydonu. Profil uwalniania i schemat dawkowania paliperydonu pozwalają na utrzymanie tych stężeń w czasie terapii.⁵

Całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu palmitynianu paliperydonu była proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg, natomiast mniejsza niż proporcjonalna do dawki pod względem C_max dla dawek przekraczających 50 mg.⁶

Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 100 mg paliperydonu wyniosła 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego.⁷

Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu paliperydonu w dawce z zakresu 25-150 mg wynosiła od 25 do 49 dni.⁸

Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu w postaci iniekcji wynosi 100%.⁹

Po podaniu palmitynianu paliperydonu enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianę wzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie paliperydonu wykazały, że substancja ta nie ulega znacznemu metabolizmowi wątrobowemu. Tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego ¹⁴C-paliperydonu, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale.¹¹

Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne paliperydonu, z których żaden nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki. Są to:¹²

• dealkilacja
• hydroksylacja
• odwodornienie
• odłączenie benzizoksazolu

¹³

Chociaż wyniki badań in vitro sugerowały udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, badania in vivo nie potwierdziły, że odgrywają one istotną rolę w metabolizmie tej substancji.¹⁴

Analizy farmakokinetyki przeprowadzone w populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu doustnym tego leku między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim.¹⁵

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.¹⁶

Badania in vitro wykazały ponadto, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i w dużych stężeniach hamuje w nieznacznym stopniu jej aktywność. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane ze względu na brak danych in vivo.¹⁷

Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu

Palmitynian paliperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym uwalnianiu opracowano w taki sposób, aby dostarczał substancję czynną przez miesiąc, podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu jest podawany codziennie.¹⁸

Początkowy schemat dawkowania palmitynianu paliperydonu (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu i 8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczas rozpoczynania terapii bez dodatkowego stosowania leku doustnie.¹⁹

Ogólnie, całkowite stężenia początkowe paliperydonu znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania palmitynianu paliperydonu umożliwia pacjentom zachowanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach przed podaniem kolejnej dawki (8. dzień i 36. dzień).²⁰

Z powodu różnic między średnimi profilami farmakokinetycznymi tych dwóch postaci produktów leczniczych, należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania ich właściwości farmakokinetycznych.²¹

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę, dlatego nie badano szczegółowo skutków stosowania palmitynianu paliperydonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²²

Dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby.²³

Nie przeprowadzono badań dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Eliminacja paliperydonu zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny.²⁵

Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony w następujący sposób:<sup data-drug="Palifren Long" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do 26

Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano palmitynian paliperydonu, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki.²⁷

Wpływ wieku i płci

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetyki związanych z wiekiem.²⁸

Podobnie, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce paliperydonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.²⁹

Masa ciała i wskaźnik BMI

Badania farmakokinetyki palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała.³⁰

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu palmitynianu paliperydonu.³¹

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2, zatem palenie tytoniu nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu.³²

Nie badano wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę palmitynianu paliperydonu w postaci iniekcji. Analiza farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.³³