Właściwości farmakodynamiczne
Paliperydon

Mechanizm działania paliperydonu

Paliperydon stanowi substancję czynną o unikatowym profilu farmakodynamicznym, występującą jako mieszanina racemiczna (+)- i (-)-paliperydonu. Działanie farmakologiczne obu enancjomerów jest zbliżone pod względem jakościowym i ilościowym. Mechanizm działania paliperydonu klasyfikuje go jako selektywny czynnik blokujący działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne wyraźnie różnią się od typowych neuroleptyków klasycznych.¹²

Profil wiązania receptorowego

Paliperydon charakteryzuje się wysokim powinowactwem do określonych typów receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym. Substancja ta silnie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2, co stanowi kluczowy element jej działania przeciwpsychotycznego. Ponadto wykazuje zdolność do blokowania receptorów alfa 1-adrenergicznych oraz, z nieco mniejszą siłą, receptorów H1-histaminergicznych i alfa 2-adrenergicznych.³⁴

Istotną cechą paliperydonu jest brak powinowactwa do receptorów cholinergicznych, co wyróżnia go spośród innych leków przeciwpsychotycznych i może przyczyniać się do korzystniejszego profilu działań niepożądanych w zakresie efektów antycholinergicznych.⁵⁶

Działanie przeciwpsychotyczne i efekty motoryczne

Pomimo silnego antagonizmu wobec receptorów D2, który jest podstawą łagodzenia objawów wytwórczych schizofrenii, paliperydon wywołuje rzadziej stany kataleptyczne i w mniejszym stopniu hamuje funkcje motoryczne w porównaniu do klasycznych neuroleptyków. Ta charakterystyczna cecha wynika prawdopodobnie z dominującego ośrodkowego antagonizmu serotoninergicznego, który może zmniejszać tendencję paliperydonu do wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych.⁷⁸

Skuteczność kliniczna paliperydonu

Leczenie ostrej fazy schizofrenii

Skuteczność paliperydonu w postaci iniekcji w leczeniu ostrej fazy schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Przeprowadzono cztery podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badania krótkoterminowe z udziałem dorosłych, hospitalizowanych pacjentów z nawrotem schizofrenii według kryteriów DSM-IV. Jedno z badań trwało 9 tygodni, a trzy pozostałe 13 tygodni.⁹¹⁰

W tych badaniach stosowano następujący schemat podawania paliperydonu:

• W badaniu 9-tygodniowym: stałe dawki paliperydonu podawano w dniach 1., 8. i 36.¹¹
• W badaniach 13-tygodniowych: stałe dawki paliperydonu podawano w dniach 1., 8., 36. oraz dodatkowo w dniu 64.¹²

Co istotne, podczas leczenia nawrotu schizofrenii przy użyciu paliperydonu nie było potrzeby doustnego podawania dodatkowych leków przeciwpsychotycznych, co potwierdza wystarczającą skuteczność monoterapii tą substancją.¹³

Ocena skuteczności w badaniach klinicznych

Głównym parametrem oceny skuteczności paliperydonu w badaniach klinicznych była zmiana całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (ang. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS). Skala PANSS stanowi zwalidowane narzędzie badawcze składające się z pięciu czynników służących do oceny:

• objawów pozytywnych
• objawów negatywnych
• dezorganizacji myślenia
• niekontrolowanej wrogości/podniecenia
• lęku/depresji

¹⁴¹⁵

Dodatkowo oceniano funkcjonowanie pacjentów za pomocą skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego (ang. Personal and Social Performance, PSP). Jest to zwalidowana skala używana przez lekarzy klinicystów do określania funkcjonowania indywidualnego i społecznego w czterech kluczowych obszarach:

• aktywności użytecznych społecznie (praca i nauka)
• związków osobistych i społecznych
• dbałości o higienę osobistą
• zachowań agresywnych i zakłócających porządek

¹⁶¹⁷

Szczegółowa analiza badania 13-tygodniowego

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniu trwającym 13 tygodni (n = 636), w którym porównywano działanie trzech stałych dawek paliperydonu z placebo. Protokół badania zakładał:

• początkowe wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego w dawce 150 mg
• następnie 3 dawki podane do mięśnia pośladkowego lub naramiennego: 25 mg/4 tygodnie, 100 mg/4 tygodnie lub 150 mg/4 tygodnie

¹⁸

Wyniki badania jednoznacznie wykazały przewagę paliperydonu nad placebo. Wszystkie trzy dawki paliperydonu wykazały działanie lepsze od placebo pod względem poprawy całkowitej punktacji w skali PANSS. Co więcej, grupy leczone dawkami 100 mg/4 tygodnie oraz 150 mg/4 tygodnie osiągnęły statystycznie istotną przewagę nad placebo pod względem punktacji w skali PSP. Takiej przewagi nie zaobserwowano w przypadku najniższej dawki 25 mg/4 tygodnie.¹⁹²⁰

Dynamika odpowiedzi na leczenie

Analiza czasowa odpowiedzi na leczenie paliperydonem w badaniach klinicznych ujawniła, że efekt terapeutyczny pojawia się już we wczesnej fazie leczenia. Poprawę punktacji w skali PANSS zaobserwowano już w 4. dniu od rozpoczęcia terapii. Do 8. dnia leczenia nastąpiło wyraźne zróżnicowanie wyników pomiędzy grupami przyjmującymi paliperydon w dawkach 25 mg i 150 mg w porównaniu do grupy przyjmującej placebo.²¹²²

Szybki początek działania paliperydonu stanowi istotną zaletę kliniczną, umożliwiającą wczesną kontrolę objawów psychotycznych u pacjentów z nawrotem schizofrenii.

Utrzymywanie kontroli objawów i opóźnianie nawrotu schizofrenii

Poza badaniami krótkoterminowymi, skuteczność paliperydonu w utrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotu schizofrenii oceniono w długoterminowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem zmiennych dawek. Badanie przeprowadzono z udziałem 849 osób dorosłych, niebędących w podeszłym wieku, spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV.²³

Protokół tego badania składał się z trzech etapów:

• otwartego etapu leczenia fazy ostrej i stabilizacji trwającego 33 tygodnie
• randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo etapu obserwacji pod kątem nawrotu choroby
• otwartego okresu dodatkowego trwającego 52 tygodnie

²⁴

W badaniu tym stosowano dawki paliperydonu wynoszące 25, 50, 75 i 100 mg, podawane co miesiąc. Dawka 75 mg była dozwolona wyłącznie w trwającym 52 tygodnie otwartym okresie dodatkowym. Pacjenci rozpoczynali od elastycznie dobranych dawek (25-100 mg) w 9-tygodniowym okresie przejściowym, po którym następował 24-tygodniowy okres podtrzymujący. Warunkiem uczestnictwa w okresie podtrzymującym było uzyskanie stabilizacji objawów, definiowanej jako punktacja w skali PANSS ≤ 75.²⁵

Łącznie 410 stabilnych pacjentów zostało przydzielonych losowo do grupy przyjmującej paliperydon (mediana czasu trwania leczenia: 171 dni, zakres: 1-407 dni) lub grupy przyjmującej placebo (mediana czasu trwania: 105 dni, zakres: 8-441 dni). Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na wyraźną skuteczność paliperydonu – zaobserwowano znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby (p < 0,0001) u pacjentów przyjmujących paliperydon w porównaniu do placebo, ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 4,32 (95% przedział ufności: 2,4-7,7).<sup data-drug="Palifren Long" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łącznie 410 stabilnych pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej paliperydon [mediana czasu trwania wynosiła 171 dni (zakres: od 1 do 407 dni)] lub grupy przyjmującej placebo [mediana czasu trwania wynosiła 105 dni (zakres: od 8 do 441 dni)] aż do nawrotu objawów schizofrenii w trakcie podwójnie zaślepionego etapu badania o różnym czasie trwania. Badanie przerwano wcześniej ze względu na skuteczność, gdyż zaobserwowano znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby (p 26

Inne badania kliniczne

Poza omówionymi wyżej badaniami, przeprowadzono również inne próby kliniczne, które dostarczyły statystycznie istotnych wyników potwierdzających skuteczność paliperydonu w różnych dawkach. Jedynie w przypadku dawki 50 mg w jednym z badań nie uzyskano statystycznie istotnej przewagi nad placebo.²⁷²⁸

Kompleksowa analiza wszystkich przeprowadzonych badań wskazuje na korzystny profil skuteczności paliperydonu w leczeniu schizofrenii, zarówno w fazie ostrej, jak i w długoterminowym leczeniu podtrzymującym.

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego paliperydon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze schizofrenią. Oznacza to, że paliperydon nie jest wskazany do stosowania w populacji pediatrycznej.²⁹