Właściwości farmakodynamiczne
Noretysteron

Właściwości farmakodynamiczne noretysteronu

Noretysteron (NET) oraz octan noretysteronu (NETA) są syntetycznymi progestagenami o silnym działaniu, które naśladują biologiczne działanie endogennego progesteronu – naturalnego żeńskiego hormonu płciowego. Noretysteron stanowi czynny hormon obecny w krwiobiegu, podczas gdy octan noretysteronu jest jego prekursorem, hydrolizowanym w skórze do aktywnej postaci noretysteronu przy podaniu przezskórnym.^{1 2}

Działanie na endometrium

Głównym narządem docelowym dla działania progestagenów jest macica. Noretysteron wywiera stabilizujące działanie na endometrium, przeciwdziałając proliferacyjnemu wpływowi estrogenów.³ Całkowita przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do fazy wydzielniczej u kobiet poddanych działaniu estrogenów następuje po doustnym podaniu noretysteronu w dawce 100-150 mg na cykl.⁴

W kontekście hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), noretysteron ma kluczowe znaczenie, ponieważ samodzielne stosowanie estrogenów wywiera proliferacyjny wpływ na endometrium, co zwiększa ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Dodanie progestagenu, takiego jak noretysteron, znacząco zmniejsza to ryzyko u kobiet z zachowaną macicą.^{5 6}

Progestagen wpływa na działanie estrogenów poprzez zmniejszenie liczby receptorów estradiolowych w narządach docelowych oraz pobudzenie działania dehydrogenazy 17beta-hydroksysteroidowej, która miejscowo utlenia estradiol do słabszego estrogennego metabolitu, estronu.⁷

Działanie hamujące wydzielanie gonadotropin

Noretysteron wpływa również na oś podwzgórze-przysadka-jajniki. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania można osiągnąć stosując dawkę 0,5 mg noretysteronu octanu na dobę.⁸

Działanie termogenne

Podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała.⁹

Zastosowanie kliniczne noretysteronu w złożonej HTZ

Leczenie objawów menopauzy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem złożonych preparatów zawierających estradiol i noretysteron, dodanie noretysteronu octanu nasiliło działanie 17β-estradiolu polegające na zmniejszeniu objawów naczynioruchowych.¹⁰ Ustąpienie dolegliwości okresu menopauzy następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.^{11 12}

W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem kobiet po menopauzie, trwających od trzech miesięcy do jednego roku, preparaty zawierające estradiol i noretysteron zmniejszały liczbę oraz nasilenie przypadków uderzeń gorąca i potów. Miały one również pozytywny wpływ na inne wskaźniki jakości życia, takie jak zaburzenia snu i czynności seksualne.¹³

U zdrowych kobiet po menopauzie w wieku od 40 do 65 lat stwierdzono po 3 miesiącach terapii zmniejszenie nasilenia objawów naczynioruchowych większe niż 80%, a po roku większe niż 90%.¹⁴

Schematy dawkowania i profil krwawień

Preparaty zawierające noretysteron i estradiol mogą być stosowane w ciągłej złożonej HTZ, co pozwala uniknąć krwawienia z odstawienia związanego ze stosowaniem cyklicznej lub sekwencyjnej HTZ.^{15 16}

W trakcie stosowania ciągłej złożonej HTZ zawierającej noretysteron brak miesiączki (niewystępowanie krwawienia i plamienia) obserwowano u znaczącego odsetka pacjentek:

• U preparatu Activelle 1 mg + 0,5 mg: brak miesiączki był obserwowany u 90% pacjentek w ciągu 9-12 miesięcy leczenia. Krwawienie i (lub) plamienie zaobserwowano u 27% pacjentek w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia i u 10% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia.¹⁷
• U preparatu Cliovelle 1 mg/0,5 mg: brak miesiączki zaobserwowano u 90% kobiet między 9 a 12 miesiącem leczenia. Nieregularne krwawienie i plamienie miesiączkowe lub tylko to ostatnie wystąpiło u 27% kobiet w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a u 10% kobiet, pomiędzy 10 a 12 miesiącem leczenia.¹⁸
• U preparatu Kliogest 2 mg + 1 mg: brak miesiączki był obserwowany u 94% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia. Krwawienie i (lub) plamienie zaobserwowano u 30% pacjentek w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i u 6% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia.¹⁹

^{20 21 22}

W przypadku systemu transdermalnego Systen Conti, zawierającego estradiol i noretysteron, profil krwawień zależy od wcześniejszej HTZ i czasu od menopauzy:

• U pacjentek stosujących po raz pierwszy HTZ lub po co najmniej dwutygodniowym okresie bez hormonów stwierdzano brak krwawień u 33% kobiet w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a 54% nie miało krwawień w miesiącach 2 i 3.
• Gdy stosowanie produktu rozpoczynano bezpośrednio po cyklu, w którym stosowano sekwencyjną HTZ, tylko 7,5% kobiet nie miało krwawień w ciągu pierwszych trzech miesięcy, a 47% nie miało krwawień w miesiącach 2 i 3.
• Z biegiem czasu krwawienia ustępowały u większości kobiet i 63% kobiet z każdej grupy nie miało krwawień w ciągu ostatnich 3 miesięcy z 12-miesięcznego okresu terapii.
• U kobiet będących dawno po menopauzie (średnio 7 lat po ostatniej naturalnej menstruacji), 56% nie miało krwawień w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a 92% nie miało krwawień w miesiącach 10-12.
• Krwawienia trwały pięć lub mniej dni i występowały nie częściej niż 2 razy na kwartał u >95% badanych.

^{95% badanych.”>23}

Wpływ na gęstość mineralną kości

Niedobór estrogenów w okresie menopauzy wiąże się ze zwiększonym obrotem kostnym i utratą masy kostnej. Preparaty zawierające estradiol i noretysteron wykazują protekcyjne działanie na gęstość mineralną kości.^{24 25}

W badaniach klinicznych wykazano, że preparaty zawierające estradiol i noretysteron znacząco chronią przed utratą gęstości mineralnej kości. Poniżej przedstawiono dane z różnych badań:

Badania z preparatem Activelle 1 mg + 0,5 mg

Wpływ produktu leczniczego Activelle na gęstość mineralną kości był przedmiotem 2-letnich randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo u kobiet w okresie menopauzy (n=327 w jednym badaniu, przy czym 47 kobiet stosowało produkt leczniczy Activelle; n=135 w innym badaniu, w którym 46 kobiet przyjmowało produkt leczniczy Activelle). Wszystkie pacjentki uczestniczące w badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń od 500 do 1000 mg na dobę.²⁶

Produkt leczniczy Activelle znacząco chronił przed utratą gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, stawu biodrowego, części dystalnej kości promieniowej i całego organizmu w porównaniu z grupą placebo otrzymującą uzupełniająco wapń.²⁷

U kobiet we wczesnym okresie po menopauzie (od 1 do 5 lat od ostatniej miesiączki) po stosowaniu produktu leczniczego Activelle przez okres 2 lat procentowa zmiana gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, szyjki kości udowej i krętarzy w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła odpowiednio 4,8±0,6%, 1,6±0,7% i 4,3±0,7% (średnia±os).²⁸

W badaniu przeprowadzonym wśród kobiet po menopauzie, których średnia wieku wynosiła 58 lat, stosujących produkt leczniczy Activelle przez okres 2 lat odnotowano zwiększenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym o 5,9±0,9%, w stawie biodrowym o 4,2±1,0%, w części dystalnej kości promieniowej o 2,1±0,6% i w całym organizmie o 3,7±0,6%.²⁹

Odsetek kobiet, u których gęstość mineralna kości została utrzymana lub zwiększyła się w czasie stosowania produktu leczniczego Activelle wynosiła 87% po 2 latach leczenia.³⁰

Badania z preparatem Cliovelle 1 mg/0,5 mg

Po dwuletnim okresie leczenia przez podawanie 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu średni wzrost gęstości składników mineralnych kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 3,8% (na poziomie ufności 95% od 2,8% do 4,9% w jednym z opublikowanych badań oraz 6,4% (3,8% do 6,9%) w innym opublikowanym badaniu.³¹ Procentowy udział kobiet, u których BMD w strefie lędźwiowej kręgosłupa w czasie leczenia utrzymał się na niezmienionym poziomie lub też uległ wzrostowi w czasie leczenia w jednym z badań wyniósł 87%.³²

Tabletki zawierające 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu również wykazywały wpływ na BMD kości biodrowej. Stwierdzono, że wzrost w stosunku do wartości wyjściowej gęstości szyjki kości udowej po 2 latach leczenia wynosił 1,8% ± 4,1% (średnie odchylenie standardowe, p < 0,05 w porównaniu z poziomem wyjściowym) w jednym z badań, ale jedynie 0,7% (na poziomie ufności 95% – 1.3% do 2,8%, p < 0,18 w porównaniu z placebo) w innym badaniu, gdzie stwierdzono jednak, że średnia wartość BMD kości biodrowej traktowanej jako całość wzrosła o 3,3% po dwóch latach leczenia (1,7% do 5,0%, p < 0,001 w porównaniu z placebo).<sup data-drug="Cliovelle 1 mg/0,5mg tabletki" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabletki zawierające 1 mg estradiolu/0,5 mg octanu noretysteronu również wykazywały wpływ na BMD kości biodrowej. Stwierdzono, że wzrost w stosunku do wartości wyjściowej gęstości szyjki kości udowej po 2 latach leczenia wynosił 1,8% ± 4,1% (średnie odchylenie standardowe, p < 0,05 w porównaniu z poziomem wyjściowym) w jednym z badań, ale jedynie 0,7% (na poziomie ufności 95% – 1.3% do 2,8%, p < 0,18 w porównaniu z placebo) w innym badaniu, gdzie stwierdzono jednak, że średnia wartość BMD kości biodrowej traktowanej jako całość wzrosła o 3,3% po dwóch latach leczenia (1,7% do 5,0%, p 33

Badania z preparatem Kliogest 2 mg + 1 mg

Wpływ produktu leczniczego Kliogest na gęstość mineralną kości był przedmiotem 2-letniego randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo u kobiet w okresie menopauzy (n=327, przy czym 48 kobiet stosowało produkt leczniczy Kliogest). Wszystkie pacjentki uczestniczące w badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń 1000 mg na dobę.³⁴

Produkt leczniczy Kliogest znacząco chronił przed utratą gęstości mineralnej kości w przypadku kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, stawu biodrowego, części dystalnej kości promieniowej i całego organizmu w porównaniu z grupą placebo otrzymującą uzupełniająco wapń.³⁵

U kobiet we wczesnym okresie menopauzy (1 do 5 lat od ostatniej miesiączki) stosowanie produktu leczniczego Kliogest przez okres 2 lat powodowało zmianę gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, szyjki kości udowej i krętarza kości udowej, i wynosiła odpowiednio 5,4±0,7%, 2,9±0,8% i 5,0±0,9%.³⁶

Odsetek kobiet z zachowaną lub zwiększoną gęstością mineralną kości wynosi 91% po zastosowaniu produktu leczniczego Kliogest przez okres 2 lat.³⁷

Wpływ na metabolizm lipidów

Po podaniu produktu Estalis 50/140, Estalis 50/250 µg/dobę odnotowano zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu, apoproteiny B, lipoproteiny (a) i trójglicerydów w porównaniu ze stanem wyjściowym. Obserwowano również spadek stężenia HDL-cholesterolu. Wszystkie lipoproteiny osocza pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Ponadto, stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-cholesterolu oraz LDL-cholesterolu do HDL cholesterolu pozostawał niezmieniony względem wartości wyjściowych w okresie do jednego roku.³⁸

Zapobieganie osteoporozie

Dane pochodzące z badania WHI i z metaanalizy innych badań świadczą o tym, że stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet, zmniejszyło ryzyko złamań w obrębie biodra, kręgów i innych złamań osteoporotycznych.^{39 40}

HTZ może także zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością mineralną kości i (lub) z już obecną osteoporozą, ale doświadczenie kliniczne w tej dziedzinie jest ograniczone.^{41 42}