Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Noretysteron

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania noretysteronu

Noretysteron jest syntetycznym progestagenem stosowanym w kombinacjach estrogenowo-progestagenowych oraz samodzielnie w różnych wskazaniach ginekologicznych. Dane przedkliniczne dotyczące tej substancji obejmują wyniki badań toksykologicznych, teratogennych, genotoksycznych oraz rakotwórczych, które zostały szczegółowo opisane w charakterystykach produktów leczniczych zawierających tę substancję.¹

Toksyczność ogólna

Konwencjonalne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka poza opisanym w odpowiednich rozdziałach Charakterystyki Produktu Leczniczego.² Profil toksycznego działania noretysteronu jest dobrze udokumentowany w literaturze, a jego bezpieczeństwo stosowania zostało potwierdzone wieloletnim doświadczeniem klinicznym.³

Octan noretysteronu jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu, noretysteronu (NET). Badania toksyczności ostrej NET nie wykazały objawów toksyczności.⁴

W wielokrotnych krótkookresowych i przewlekłych badaniach z podawaniem noretysteronu myszom (przez 1,5 roku), psom (przez 7 lat) i małpom (przez 10 lat), zaobserwowane efekty były typowymi następstwami działania hormonalnego.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Badania na zwierzętach dostarczyły ważnych informacji o potencjalnym wpływie noretysteronu na rozrodczość i rozwój płodu. Wirylizacja płodów żeńskich jest jednym z głównych efektów obserwowanych w badaniach przedklinicznych. Noretysteron, podobnie jak inne progestageny, powoduje wirylizację żeńskich płodów szczurów i małp.^{6 7}

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały ryzyko działania maskulinizującego na płody żeńskie w przypadku podawania dużych dawek produktu w okresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Ponieważ w badaniach epidemiologicznych wykazano, że powyższe działanie dotyczy również podawania dużych dawek produktu u ludzi, należy stwierdzić, że noretysteron może wywoływać objawy wirylizacji płodów żeńskich w przypadku podawania leku na wrażliwym na działanie hormonów etapie różnicowania płci (od 45 dnia ciąży).⁸

Obserwowano również letalne działanie na zarodki przy zastosowaniu większych dawek noretysteronu.^{9 10}

W badaniach toksyczności przed- i poporodowej u szczurów obserwowano zahamowanie wzrostu w pokoleniu F1.¹¹

Poza opisanymi powyżej efektami, badania przedkliniczne nie wykazały żadnych innych działań teratogennych noretysteronu.¹²

Potencjał karcinogenny

Długotrwałe, ciągłe podawanie noretysteronu pewnym gatunkom zwierząt zwiększa częstość występowania niektórych typów nowotworów. Zaobserwowano następujące efekty:

• Zwiększenie częstości występowania guzów przysadki i jajników u samic^{13 14}
• Zwiększenie częstości występowania guzów wątroby i piersi u samców^{15 16}

Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą stymulować rozrost tkanek i nowotworów zależnych od hormonów.¹⁷

Znaczenie wyników badań przedklinicznych dla ludzi

Przy interpretacji wyników badań przedklinicznych należy uwzględnić istotne różnice międzygatunkowe. Z uwagi na znaczne różnice pomiędzy gatunkami zwierząt oraz między zwierzętami a ludźmi, wyniki badań przedklinicznych mają ograniczoną wartość prognostyczną dotyczącą zastosowania noretysteronu u ludzi.^{18 19}

W badaniach toksyczności przewlekłej istotne znaczenie mają różnice pomiędzy poszczególnymi gatunkami związane z regulacją hormonalną. Dlatego przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na ludzi należy dokładnie rozważyć różnice gatunkowe.²⁰

Bezpieczeństwo kliniczne

Noretysteron i jego pochodne (octan noretysteronu) są stosowane w praktyce klinicznej od wielu lat na całym świecie. Są przedmiotem monografii w wielu znaczących farmakopeach, mają ugruntowane zastosowanie w medycynie, odznaczają się uznaną skutecznością i akceptowanym poziomem bezpieczeństwa.²¹

Przy zastosowaniu konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, dane przedkliniczne dla noretysteronu i jego estrów, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż wymienione w pozostałych punktach charakterystyk produktów leczniczych.²²