Właściwości farmakokinetyczne
Noretysteron

Właściwości farmakokinetyczne noretysteronu

Noretysteron jest syntetycznym progestagenem stosowanym w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w połączeniu z estrogenami. Jako składnik preparatów złożonych, w postaci octanu noretysteronu (NETA), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego skuteczność terapeutyczną. Poniższy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji w oparciu o dostępne dane kliniczne.¹

Wchłanianie noretysteronu

Octan noretysteronu (NETA) po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego w szerokim zakresie dawek. Już podczas procesu wchłaniania oraz przy pierwszym przejściu przez wątrobę NETA ulega hydrolizie do noretysteronu (NET), który jest właściwą substancją czynną, oraz kwasu octowego.²

W przypadku preparatu Primolut-Nor, po doustnym podaniu 5 mg noretysteronu octanu, maksymalne stężenie noretysteronu we krwi wynosi około 18 ng/ml, natomiast po podaniu 10 mg – około 25 ng/ml. Stężenia te obserwowano po około 2 godzinach od przyjęcia leku.³

W przypadku preparatu Activelle, zawierającego 0,5 mg NETA, maksymalne stężenie noretysteronu w osoczu wynosi w przybliżeniu 3,9 ng/ml (w zakresie od 1,4 do 6,8 ng/ml) i jest osiągane w czasie od 0,5 do 1,5 godziny po przyjęciu.⁴

Z kolei dla produktu Kliogest, zawierającego 1 mg NETA, maksymalne stężenie noretysteronu w osoczu wynosi około 9 ng/ml (zakres od 6 do 11 ng/ml) i jest osiągane w czasie około 1 godziny po przyjęciu.⁵

Właściwości farmakokinetyczne noretysteronu przy podaniu przezskórnym

Przy podaniu przezskórnym, jak w przypadku systemu transdermalnego Systen Conti, noretysteron również jest szybko wchłaniany. Stężenie noretysteronu we krwi wzrasta w ciągu godziny po przyklejeniu plastra do średniego stężenia w stanie równowagi wynoszącego około 199 pg/ml.⁶

Przy stosowaniu systemów transdermalnych Estalis (50/250 µg/dobę, 50/140 µg/dobę), maksymalne stężenia noretysteronu w surowicy (Cmax) w stanie równowagi dynamicznej wynosiły odpowiednio 1060 i 638 pg/ml. Średnie stężenia noretysteronu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 832 i 492 pg/ml. Pod koniec okresu stosowania średnie stężenie noretysteronu w surowicy wynosiło odpowiednio 681 i 393 pg/ml.⁷

Przy stosowaniu systemów transdermalnych zaobserwowano, że po wielokrotnym przyklejaniu występuje jedynie przemijający i ograniczony wzrost stężenia noretysteronu.⁸

Dystrybucja noretysteronu

Noretysteron, po wchłonięciu do krążenia ogólnego, wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza. Około 36-37% noretysteronu wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), a 61% z albuminami. Tylko około 3-4% pozostaje w postaci niezwiązanej jako wolny steroid.^{9 10}

Pozorna objętość dystrybucji noretysteronu wynosi 4,4 ± 1,3 l/kg, co wskazuje na jego szeroką dystrybucję w tkankach organizmu.¹¹

Noretysteron jest również wydzielany do mleka karmiącej matki. Jego stężenie w mleku wynosi około 10% stężenia w osoczu matki, bez względu na sposób podania. Na podstawie średniego maksymalnego stężenia leku w surowicy matki wynoszącego około 16 ng/ml oraz dobowego spożycia mleka przez niemowlę karmione piersią w ilości około 600 ml, do niemowlęcia może dotrzeć dawka leku w maksymalnej wielkości około 1 µg (0,02% dawki otrzymywanej przez matkę).¹²

Metabolizm noretysteronu

Noretysteron podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. Główny szlak metaboliczny obejmuje redukcję pierścienia A cząsteczki, prowadzącą do powstania metabolitów dihydro- i tetrahydronoretysteronu.¹³

Metabolizm noretysteronu przebiega głównie poprzez następujące procesy:

• Nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A¹⁴
• Redukcję grupy 3-keto do grupy hydroksylowej¹⁵
• Sprzęganie z siarczanami i glukuronianami¹⁶

Głównym metabolitem spośród 4 możliwych stereoizomerycznych tetrahydrosteroidów jest 5β-,3α hydroksypochodna.¹⁷

Niektóre z metabolitów noretysteronu są stosunkowo wolno wydalane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 67 godzin. Dlatego podczas długotrwałego stosowania codziennie doustnych dawek noretysteronu niektóre z tych metabolitów mogą kumulować się w osoczu.¹⁸

Interesującym aspektem metabolizmu noretysteronu jest fakt, że jest on częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu. Na 1 mg doustnie podanego noretysteronu lub octanu noretysteronu, powstały etynyloestradiol jest równoważny doustnej dawce w wysokości około 4-6 µg u ludzi.¹⁹

Eliminacja noretysteronu

Noretysteron jest wydalany głównie w postaci metabolitów. Po sprzęgnięciu z siarczanami i glukuronidami, metabolity są wydalane głównie z moczem i kałem w stosunku około 7:3.^{20 21}

Większość metabolitów wydalanych przez nerki jest wydalana w ciągu 24 godzin, a ich okres półtrwania wynosi około 19 godzin.²²

Okres półtrwania noretysteronu

Okres półtrwania noretysteronu różni się w zależności od postaci farmaceutycznej i preparatu:

• Dla produktu Activelle, okres półtrwania noretysteronu w fazie końcowej wynosi około 8-11 godzin²³
• Dla produktu Kliogest, końcowy okres półtrwania noretysteronu wynosi około 10 godzin²⁴
• Dla produktu Primolut-Nor, okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi od 6 do 12 godzin i nie ulega zmianie podczas długotrwałego leczenia²⁵

W przypadku systemów transdermalnych, dla produktu Systen Conti okres półtrwania w osoczu wynosi około 15 godzin po odklejeniu plastra, co wskazuje na magazynowanie substancji w skórze.²⁶ Dla produktu Estalis, okres półtrwania eliminacji noretysteronu wynosi od 6 do 8 godzin.²⁷

Stan równowagi dynamicznej i kumulacja noretysteronu

Przy podawaniu wielokrotnym dobowych dawek noretysteronu prawdopodobieństwo akumulacji leku jest niewielkie ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania.²⁸

Jednakże jednoczesne podawanie leków indukujących SHBG, takich jak etynyloestradiol, może doprowadzić do zwiększenia stężenia noretysteronu w surowicy ze względu na wiązanie noretysteronu z SHBG.²⁹

Przy stosowaniu systemów transdermalnych, jak w przypadku preparatu Estalis, stężenia noretysteronu w osoczu wzrastają liniowo wraz ze zwiększeniem dawek NETA.³⁰

Szczegółowe porównanie farmakokinetyki noretysteronu w różnych preparatach

Poniższa tabela przedstawia porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych noretysteronu w różnych preparatach dostępnych na rynku:

Różnice farmakokinetyczne w zależności od drogi podania

Farmakokinetyka noretysteronu wykazuje różnice w zależności od drogi podania:

• Podanie doustne: Noretysteron podlega wyraźnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, co zmniejsza jego dostępność biologiczną.³¹
• Podanie przezskórne: Przezskórne wchłonięcie noretysteronu octanu utrzymuje go na stałym, zapewniającym skuteczność stężeniu w krążeniu ustrojowym.³² Po podaniu przezskórnym (transdermalnym) obserwuje się wyraźnie niższe szczytowe stężenia leku (rzędu pg/ml) w porównaniu z podaniem doustnym (rzędu ng/ml).

Stężenia noretysteronu we krwi po zastosowaniu systemów transdermalnych są znacznie niższe niż po podaniu doustnym, ale wystarczające do wywołania efektu terapeutycznego. Na przykład, średnie stężenie noretysteronu w surowicy w stanie stacjonarnym po zastosowaniu systemów transdermalnych Estalis (50/250 µg/dobę) wynosi 832 pg/ml, podczas gdy po zastosowaniu doustnym preparatu Activelle (0,5 mg NETA) maksymalne stężenie wynosi 3900 pg/ml (3,9 ng/ml).^{33 34}

Właściwości farmakokinetyczne u osób starszych

Warto zaznaczyć, że właściwości farmakokinetyczne noretysteronu u osób starszych nie były szczegółowo badane, co stanowi pewne ograniczenie w pełnym zrozumieniu farmakokinetyki tej substancji w szczególnych grupach pacjentów.^{35 36}

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych noretysteronu

Noretysteron w postaci octanu (NETA) charakteryzuje się szybkim wchłanianiem zarówno po podaniu doustnym, jak i przezskórnym. Ulega szybkiej hydrolizie do aktywnej postaci – noretysteronu (NET). Maksymalne stężenia we krwi są osiągane szybko, zazwyczaj w ciągu 0,5-2 godzin po podaniu doustnym, w zależności od preparatu.^{37 38 39}

W krążeniu noretysteron wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (około 97%), głównie z albuminami (61%) i SHBG (36%), a tylko niewielka część (3-4%) pozostaje w postaci niezwiązanej, aktywnej farmakologicznie.⁴⁰

Metabolizm noretysteronu zachodzi głównie w wątrobie i obejmuje redukcję pierścienia A oraz tworzenie hydroksylowych pochodnych, które następnie ulegają sprzęganiu z siarczanami i glukuronianami. Główne metabolity to izomery 5α-dwuwodoro-noretysteronu i tetrahydro-noretysteronu.⁴¹

Okres półtrwania noretysteronu wynosi średnio od 6 do 12 godzin po podaniu doustnym i od 6 do 15 godzin po podaniu przezskórnym. Wydalanie następuje głównie z moczem (około 70%) i kałem (około 30%) w postaci metabolitów.^{42 43}

Ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania, akumulacja noretysteronu przy podawaniu wielokrotnym jest niewielka, chyba że jednocześnie podawane są leki zwiększające stężenie SHBG.⁴⁴