Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Noretysteron

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania noretysteronu

Noretysteron, jako składnik hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) lub stosowany w monoterapii, wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Odpowiednia ocena stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjentki.^{1 2}

Wskazania dotyczące rozpoczęcia terapii

Leczenie preparatami zawierającymi noretysteron powinno być podejmowane tylko wtedy, gdy objawy menopauzy wpływają niekorzystnie na jakość życia pacjentki. U kobiet z przedwczesną menopauzą stosunek korzyści do ryzyka może być korzystniejszy niż u starszych pacjentek ze względu na niższy poziom ryzyka bezwzględnego.^{3 4}

Badania przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia zawierającego noretysteron należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny, oraz przeprowadzić dokładne badanie przedmiotowe. Badanie powinno obejmować badanie ginekologiczne i badanie piersi w celu wykluczenia przeciwwskazań i identyfikacji potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem.^{5 6}

W trakcie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania kontrolne, których częstość i rodzaj powinny być dostosowane indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach.^{7 8}

Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, taką jak mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętymi schematami badań przesiewowych, dostosowując je do indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki.⁹

Stany wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którykolwiek z wymienionych poniżej stanów występuje u pacjentki obecnie, wystąpił w przeszłości lub nasilił się w trakcie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, konieczna jest wnikliwa obserwacja. Należy uwzględnić, że stany te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas leczenia produktami zawierającymi noretysteron:^{10 11}

• mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza
• czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia
• nadciśnienie tętnicze
• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
• cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez
• kamica żółciowa
• migrena lub (nasilone) bóle głowy
• toczeń rumieniowaty układowy
• hiperplazja endometrium w wywiadzie
• padaczka
• astma oskrzelowa
• otoskleroza

^{12 13}

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie noretyesteronem należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:^{14 15}

• żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby
• istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
• pojawienie się bólów głowy typu migrenowego
• ciąża

^{16 17}

Ryzyko nowotworów przy stosowaniu noretysteronu

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższy czas. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z kobietami niestosującymi tych preparatów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów.¹⁸ Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.¹⁹

Noretysteron jako progestagen w HTZ, stosowany cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub w sposób ciągły w skojarzeniu z estrogenem u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega zwiększeniu ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami.^{20 21}

W pierwszych miesiącach leczenia preparatami z noretysteronem może wystąpić krwawienie lub plamienie śródcykliczne. Jeśli tego typu objawy pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub utrzymują się po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania w celu ustalenia przyczyny. Wśród tych badań może być konieczna biopsja endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.²²

Rak piersi

Dane zbiorcze potwierdzają wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenu z progestagenem (takim jak noretysteron) lub HTZ opartą na podawaniu samego estrogenu, w zależności od czasu trwania terapii.²³

W przypadku terapii skojarzonej estrogenem z progestagenem (w tym noretysteronem), badania kliniczne oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych potwierdzają wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi, które uwidacznia się po około 3 (1-4) latach stosowania.^{24 25}

Po zaprzestaniu leczenia zawierającego noretysteron, dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.^{26 27}

Hormonalna terapia zastępcza zawierająca noretysteron, a szczególnie złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość radiologicznych obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.^{28 29}

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet przyjmujących HTZ zawierającą sam estrogen lub estrogen w skojarzeniu z progestagenem (takim jak noretysteron).³⁰

To zwiększone ryzyko staje się zauważalne w ciągu 5 lat stosowania HTZ i zmniejsza się stopniowo po jej przerwaniu. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będą miały rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. U kobiet w tej samej grupie wiekowej, stosujących HTZ przez 5 lat, wystąpi około 3 przypadki na 2000 użytkowniczek (tj. około 1 dodatkowy przypadek).^{31 32}

Ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych przy stosowaniu noretysteronu

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ zawierającej noretysteron wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.^{33 34}

U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ zawierająca noretysteron może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane.³⁵

Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: ^{30 kg/m2), ciążę/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór złośliwy.”>36}

• stosowanie estrogenów
• starszy wiek
• rozległy zabieg operacyjny
• dłuższe unieruchomienie
• otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 30 kg/m²)
• ciąża/okres poporodowy
• toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• nowotwór złośliwy

^{30 kg/m2), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ.”>37}

Odnośnie roli żylaków w występowaniu ŻChZZ, opinie badaczy nie są jednoznaczne.³⁸

W przypadku planowanego zabiegu operacyjnego, należy rozważyć zaprzestanie stosowania HTZ zawierającej noretysteron na 4-6 tygodni przed operacją, jeśli istnieje ryzyko dłuższego unieruchomienia. Leczenia nie należy rozpoczynać ponownie, dopóki pacjentka nie odzyska pełnej sprawności ruchowej.^{39 40}

Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe, informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych).⁴¹

Jeśli wykryto zaburzenia skłonności do zakrzepicy lub są one ciężkie (niedobór antytrombiny, białka S lub białka C, bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ zawierającej noretysteron jest przeciwwskazane.⁴²

U kobiet już stosujących przewlekle leki przeciwzakrzepowe, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ z noretysteronem.⁴³

Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu terapii noretysteronem, lek należy odstawić. Pacjentki powinny zostać poinformowane, by w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów zakrzepicy (bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność) niezwłocznie skontaktowały się z lekarzem.^{44 45}

Choroba niedokrwienna serca

Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem (w tym z noretysteronem) lub HTZ samymi estrogenami.^{46 47}

W przypadku leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem (w tym z noretysteronem), względne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca w dużym stopniu zależy od wieku, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca spowodowanych stosowaniem estrogenów w skojarzeniu z progestagenem jest bardzo niewielka, natomiast wzrasta wraz z wiekiem pacjentki.^{48 49}

Udar niedokrwienny

Terapia zawierająca estrogeny w skojarzeniu z progestagenem (w tym noretysteronem) oraz terapia samymi estrogenami związana jest z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub w miarę upływu czasu od menopauzy.⁵⁰

Jednak, ponieważ wyjściowe ryzyko udaru jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zawierającą noretysteron będzie wzrastać wraz z wiekiem.^{51 52}

Inne stany kliniczne istotne przy stosowaniu noretysteronu

Niedoczynność tarczycy

Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ zawierającej noretysteron, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości.^{53 54}

Obrzęk naczynioruchowy

Estrogeny, które mogą być stosowane w skojarzeniu z noretysteronem, mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.^{55 56}

Zaburzenia gospodarki lipidowej

Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią wymagają ścisłej obserwacji podczas stosowania HTZ zawierającej noretysteron, gdyż opisywano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem.^{57 58}

Wpływ na badania laboratoryjne

Estrogeny, które mogą być stosowane w skojarzeniu z noretysteronem, zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitej ilości tyroksyny krążącej. Dochodzi do spadku wychwytu T3 na żywicy, co jest konsekwencją zwiększonego stężenia TBG. Nie stwierdza się zmian stężenia wolnej T4 i T3.⁵⁹

Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Nie stwierdza się zmian stężenia hormonów w postaci niezwiązanej lub biologicznie czynnej.⁶⁰

Może dochodzić także do zwiększenia stężenia innych białek w osoczu (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).⁶¹

Wpływ na funkcje poznawcze

Stosowanie HTZ zawierającej noretysteron nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie ciągłej terapii skojarzonej lub HTZ samymi estrogenami po 65 roku życia.^{62 63}

Reakcje anafilaktyczne

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych występujących na różnych etapach leczenia estrogenami (które mogą być stosowane w skojarzeniu z noretysteronem) i wymagających nagłej pomocy medycznej. Reakcje te obejmowały skórę (pokrzywka, świąd, obrzęk twarzy, gardła, warg, języka, skóry i obrzęk okostnej oczodołu) oraz układ oddechowy (zaburzenia oddychania) lub układ pokarmowy (ból brzucha, wymioty).⁶⁴

Inne uwagi dotyczące stosowania noretysteronu

Stosowanie estrogenów w skojarzeniu z noretysteronem może prowadzić do zatrzymania płynów, w związku z czym pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek należy starannie obserwować.⁶⁵

Metabolizm noretysteronu do etynyloestradiolu

Należy zwrócić uwagę na fakt, że po podaniu doustnym noretysteron jest częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu, co powoduje ekspozycję na dawkę około 4-6 μg etynyloestradiolu na 1 mg przyjętego doustnie noretysteronu/octanu noretysteronu.⁶⁶

Ze względu na częściowe przekształcanie noretysteronu w etynyloestradiol, należy uwzględnić ogólne ostrzeżenia związane ze stosowaniem złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych, zwłaszcza przy podawaniu wyższych dawek noretysteronu.⁶⁷

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentek z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych schematami zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz glekaprewir/pibrentaswir. U kobiet stosujących estrogeny inne niż etynyloestradiol (np. w skojarzeniu z noretysteronem), odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę danych, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych schematów leczenia.⁶⁸