Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast

Mechanizm działania montelukastu

Montelukast jest antagonistą receptora leukotrienowego, który działa poprzez selektywne wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych typu 1 (CysLT1). Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów). Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami CysLT występującymi w drogach oddechowych człowieka.¹

Receptory CysLT typu-1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych u ludzi (w tym w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach występujących w drogach oddechowych) oraz w innych komórkach prozapalnych (w tym eozynofilach i niektórych komórkach macierzystych szpiku). CysLT mają związek z patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.²

Działania leukotrienów w patofizjologii astmy

W astmie, działania zależne od leukotrienów obejmują szereg efektów patofizjologicznych, które przyczyniają się do nasilenia objawów choroby:

• Skurcz oskrzeli
• Zwiększone wydzielanie śluzu
• Zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych
• Napływ granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów)³

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen, zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji i są związane z występowaniem objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Testy prowokacji wewnątrznosowej z zastosowaniem CysLT wykazały nasilenie niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa.⁴

Mechanizm farmakodynamiczny montelukastu

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, który z dużym powinowactwem i selektywnością wiąże się z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym leku.⁵

Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem β-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.⁶

Wpływ na eozynofile

W porównaniu z placebo, montelukast istotnie zmniejszał liczbę granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów) we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i dzieci. W odrębnych badaniach stwierdzono, że leczenie montelukastem powodowało znaczące zmniejszenie liczby eozynofilów zarówno w drogach oddechowych (mierzone w plwocinie), jak i we krwi obwodowej, co korelowało z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁷

Efekty kliniczne montelukastu – badania u dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, powodował istotną poprawę parametrów funkcji płuc i kontroli objawów astmy:⁸

• Znacząca poprawa porannej wartości FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7% względem wartości początkowej)
• Poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego PEFR (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min względem wartości początkowej)
• Znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6% względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie nasilenia objawów astmy występujących w dzień i w nocy⁹

Porównanie z kortykosteroidami wziewnymi

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami. Podczas jednoczesnego stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu do stosowania samego beklometazonu obserwowano:¹⁰

• Procentowa zmiana FEV1: 5,43% vs 1,04%
• Zmiana zużycia β-agonisty: -8,70% vs 2,64%

W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę, dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast umożliwił uzyskanie szybszej początkowej reakcji na leczenie. Jednak podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia:¹¹

• Zmiana FEV1: 7,49% (montelukast) vs 13,3% (beklometazon)
• Zmiana zużycia β-agonisty: -28,28% (montelukast) vs -43,89% (beklometazon)

Co interesujące, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną jak w przypadku beklometazonu. Około 42% pacjentów leczonych montelukastem uzyskało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej (podobny efekt zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych beklometazonem).¹²

Efekty u pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:¹³

• Zmiana FEV1: 8,55% (montelukast) vs -1,74% (placebo)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% (montelukast) vs 2,09% (placebo)

Hamowanie powysiłkowego skurczu oskrzeli

W trwającym 12 tygodni badaniu u osób dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli po zastosowaniu montelukastu:¹⁴

• Maksymalne zmniejszenie FEV1: 22,33% (montelukast) vs 32,40% (placebo)
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 44,22 min (montelukast) vs 60,64 min (placebo)

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.¹⁵

Efekty kliniczne montelukastu – badania u dzieci

Dzieci w wieku 6-14 lat

W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego:¹⁶

• Zmiana FEV1: 8,71% (montelukast) vs 4,16% (placebo)
• Zmiana porannego PEFR: 27,9 l/min (montelukast) vs 17,8 l/min (placebo)
• Zmiana zużycia β-agonisty: -11,7% (montelukast) vs +8,2% (placebo)

Podobnie jak u dorosłych, również u dzieci wykazano zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w krótkotrwałym badaniu:¹⁷

• Maksymalne zmniejszenie FEV1: 18,27% (montelukast) vs 26,11% (placebo)
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 min (montelukast) vs 27,98 min (placebo)

Porównanie montelukastu z flutykazonem u dzieci

W trwającym 12 miesięcy badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs).¹⁸

Średnia liczba dni bez objawów astmy (RFD) zwiększyła się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Chociaż różnica pomiędzy grupami była istotna statystycznie (-2,8, przy 95% CI: -4,7 do -0,9), znajdowała się ona w granicach zdefiniowanych uprzednio jako „klinicznie nie gorsza”.¹⁹

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:

W badaniu zauważono również pewne różnice na niekorzyść montelukastu:^{20 21}

• Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako zaostrzenie astmy wymagające leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanych wizyt u lekarza lub hospitalizacji): 32,2% (montelukast) vs 25,6% (flutykazon); iloraz szans 1,38 (95% CI: 1,04 do 1,84)
• Odsetek pacjentów otrzymujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie): 17,8% (montelukast) vs 10,5% (flutykazon)

Dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał wskaźniki kontroli astmy niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego objawy astmy (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora).²²

W porównaniu z placebo, montelukast łagodził objawy występujące w dzień (m.in. kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności) oraz w nocy. Ponadto montelukast zmniejszał zużycie β-agonisty i kortykosteroidów stosowanych doraźnie podczas zaostrzenia objawów astmy.²³

U pacjentów otrzymujących montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Działanie terapeutyczne uzyskiwano już po pierwszej dawce leku.²⁴

Długotrwała kontrola zaostrzeń astmy

W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą przebiegającą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę zmniejszał znacząco częstość zaostrzeń astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo:²⁵

• Częstość zaostrzeń: 1,60 (montelukast) vs 2,34 (placebo) epizodów na rok
• Procentowe zmniejszenie rocznej liczby epizodów zaostrzenia wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1)

Zaostrzenie definiowano jako objawy dzienne utrzymujące się przez co najmniej 3 kolejne dni i wymagające zastosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych), bądź hospitalizacji z powodu astmy.²⁶

Dzieci w wieku 6 miesięcy – 5 lat z astmą okresową

W kontrolowanym placebo badaniu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą okresową (ale bez astmy przewlekłej) montelukast w dawce 4 mg podawano przez 12 miesięcy raz na dobę lub w 12-dniowych cyklach, z których każdy rozpoczynał się w momencie wystąpienia epizodu objawów okresowych.²⁷

Nie obserwowano znaczących różnic między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a placebo w odniesieniu do liczby epizodów astmy prowadzących do napadu astmatycznego. Napad astmatyczny definiowano jako epizod astmy wymagający pomocy medycznej, jak np. nieplanowana wizyta u lekarza, na ostrym dyżurze lub w szpitalu, bądź leczenie kortykosteroidem podanym doustnie, dożylnie lub domięśniowo.²⁸

Zastosowanie montelukastu w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszych z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa.²⁹

W badaniach tych, montelukast w dawce 10 mg w postaci tabletek podawany raz na dobę, wykazał statystycznie znamienną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo. Wynik w skali dobowej oceny objawów zapalenia błony śluzowej nosa jest wartością średnią dla objawów nosowych występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa) i objawów występujących w nocy (przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz liczba przebudzeń w ciągu nocy).³⁰

Według ogólnej oceny pacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była znamienna, w porównaniu z placebo. Ocena skuteczności w astmie nie była głównym celem tego badania.³¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych montelukastu

Montelukast, poprzez selektywne blokowanie receptorów leukotrienowych CysLT1, wykazuje szereg istotnych klinicznie działań w patofizjologii astmy oskrzelowej i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Lek skutecznie hamuje skurcz oskrzeli, zmniejsza wydzielanie śluzu oraz napływ komórek zapalnych, w szczególności eozynofilów, do dróg oddechowych. Te właściwości farmakodynamiczne przekładają się na klinicznie istotną poprawę funkcji płuc i zmniejszenie objawów astmy zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.

Porównawcze badania kliniczne wskazują, że montelukast może być skuteczną alternatywą dla kortykosteroidów wziewnych w leczeniu łagodnej astmy, szczególnie u dzieci w wieku 6-14 lat. Ponadto, lek wykazuje dodatkowe korzyści kliniczne przy stosowaniu w skojarzeniu z kortykosteroidami wziewnymi, co może być istotne w przypadku pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną astmą. Montelukast jest również skuteczny w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli oraz łagodzeniu objawów u pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy.

Istotną zaletą montelukastu jest także jego skuteczność w łagodzeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, co ma szczególne znaczenie u pacjentów ze współistniejącą astmą i alergicznym nieżytem nosa. Dzięki jednemu lekowi można uzyskać poprawę w zakresie objawów obu chorób.