Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Montelukast

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania montelukastu

Montelukast, jako substancja stosowana w leczeniu astmy i alergicznego nieżytu nosa, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Badania toksykologiczne, reprodukcyjne oraz genotoksyczne dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach dotyczących działania toksycznego montelukastu przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Należy podkreślić, że obserwowane zmiany miały charakter przejściowy i występowały jedynie przy znacznie wyższych dawkach niż stosowane klinicznie.²

Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, objawy ze strony przewodu pokarmowego, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.³

W badaniach na małpach działania niepożądane wystąpiły po podaniu montelukastu w dawkach od 150 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. To potwierdza szeroki margines bezpieczeństwa substancji.⁴

Badania toksyczności ostrej

Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m² pc. u myszy i 30 000 mg/m² pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych, przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg. Wskazuje to na wyjątkowo niską toksyczność ostrą montelukastu.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Wskazuje to na brak istotnego wpływu substancji na funkcje rozrodcze przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.⁶

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. Jest to jedyny zaobserwowany efekt dotyczący potomstwa, występujący przy bardzo wysokich dawkach substancji.⁷

W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Jest to zjawisko związane z normalnym procesem rozwojowym, jednak występujące częściej przy wysokich dawkach substancji.⁸

U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych. Co istotne, wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt, co jest ważną informacją z punktu widzenia stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Potencjał fototoksyczny

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę u myszy (ekspozycja ogólnoustrojowa w przybliżeniu ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Jest to istotna informacja, ponieważ wyklucza możliwość występowania reakcji skórnych związanych z ekspozycją na światło słoneczne podczas stosowania leku.¹⁰

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego tej substancji. Nie stwierdzono również działania rakotwórczego w badaniach przeprowadzonych na gryzoniach. Dane te wskazują na brak ryzyka działania mutagennego i kancerogennego montelukastu w warunkach klinicznych.¹¹

Porównanie ekspozycji w badaniach przedklinicznych i dawkach klinicznych

¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całość danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania montelukastu wskazuje na bardzo dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa. Nie stwierdzono istotnego wpływu na płodność i reprodukcję, a jedyne odchylenia (niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa, częstsze niepełne kostnienie) wystąpiły przy ekspozycji wielokrotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną.¹³

Brak działania mutagennego, fototoksycznego i rakotwórczego potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania montelukastu w warunkach klinicznych. Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt stanowi ważną informację dla oceny bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią.¹⁴

Dane przedkliniczne wskazują zatem na wysoki poziom bezpieczeństwa montelukastu, z bardzo szerokim marginesem bezpieczeństwa w porównaniu do dawek stosowanych klinicznie u ludzi.¹⁵