Właściwości farmakokinetyczne
Montelukast

Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Montelukast, substancja aktywna stosowana w leczeniu astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji, a także jej zachowanie w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Montelukast po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Proces wchłaniania różni się w zależności od postaci farmaceutycznej produktu.²

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu.³ Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg były podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.⁴

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, lek osiąga Cmax w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, a standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%.⁵

U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, lek osiąga Cmax w ciągu 2 godzin. Średnia wartość Cmax jest o 66% większa, a średnia wartość Cmin jest mniejsza niż u dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg.⁶

W przypadku granulatu 4 mg, po podaniu osobom dorosłym na czczo, odpowiada on tabletce do rozgryzania i żucia 4 mg pod względem parametrów farmakokinetycznych. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat wartość Cmax występuje 2 godziny po podaniu 4 mg granulatu, a wartość Cmax jest blisko 2-krotnie większa niż u osób dorosłych, którym podano tabletkę 10 mg.⁷

Przyjmowanie granulatu jednocześnie z musem jabłkowym lub standardowym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę montelukastu.⁸

Dystrybucja

Montelukast wykazuje specyficzne właściwości dystrybucji w organizmie, które charakteryzują się wysokim wiązaniem z białkami i określoną objętością dystrybucji.⁹

Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów.¹⁰

Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenia związków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku były minimalne we wszystkich pozostałych tkankach.¹¹

Metabolizm

Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie, ale jego metabolity nie mają istotnego wpływu na działanie terapeutyczne substancji.¹²

W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były niewykrywalne.¹³

Enzymy biorące udział w metabolizmie montelukastu:

• Izoenzym 2C8 układu cytochromu P450 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.¹⁴
• Dodatkowo w metabolizmie mogą mieć minimalny udział izoenzymy 3A4 i 2C9.¹⁵

¹⁶

Wykazano, że itrakonazol (inhibitor izoenzymu 3A4) nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych dorosłych osób otrzymujących 10 mg montelukastu na dobę.¹⁷

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6 cytochromu P450.¹⁸

Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.¹⁹

Eliminacja

Montelukast i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią, z minimalnym udziałem wydalania nerkowego.²⁰

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min.²¹

Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu.<sup data-drug="Montelukast LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a 22

Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.²³

Stosowanie w różnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka montelukastu wykazuje pewne specyficzne cechy w zależności od grupy pacjentów, co ma istotne znaczenie przy ustalaniu odpowiedniego dawkowania.²⁴

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku.²⁵

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.²⁶

Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha).²⁷

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.²⁸

Interakcje lekowe

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.²⁹

Parametry farmakokinetyczne w różnych postaciach leku

^{30 31}

Szczególne aspekty farmakokinetyki

Montelukast wykazuje preferencyjne wiązanie z białkami osocza (>99%), co wpływa na jego dystrybucję w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 8-11 litrów, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję poza układ naczyniowy.³²

Metabolizm montelukastu jest intensywny, ale metabolity nie mają istotnego wpływu na działanie terapeutyczne substancji. Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie jest cytochrom P450 2C8, z mniejszym udziałem izoenzymów 3A4 i 2C9.³³

Terapeutyczne stężenia montelukastu nie hamują głównych izoenzymów cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na tym poziomie.³⁴

Eliminacja montelukastu odbywa się głównie za pośrednictwem żółci (86% podanej dawki), z minimalnym udziałem wydalania nerkowego (<0,2%), co tłumaczy brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.<sup data-drug="Singulair 10" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a 35

Szczególne znaczenie mają także różnice farmakokinetyczne obserwowane u dzieci, gdzie stężenia maksymalne leku mogą być wyższe niż u dorosłych, co uzasadnia specyficzne dawkowanie w tej grupie wiekowej.³⁶