Właściwości farmakokinetyczne
Metamizol sodowy

Właściwości farmakokinetyczne metamizolu sodowego

Metamizol sodowy (metamizolum natricum) jest nieopioidowym lekiem przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym, którego farmakokinetyka charakteryzuje się specyficznymi właściwościami. Poznanie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania metamizolu ma istotne znaczenie dla zrozumienia jego działania terapeutycznego oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym metamizol ulega całkowitej hydrolizie w jelicie do farmakologicznie aktywnego metabolitu 4-metyloaminoantypiryny (MAA). Biodostępność MAA wynosi około 90% i jest nieco większa po podaniu doustnym niż po podaniu pozajelitowym.² Wchłanianie następuje gwałtownie, a jednoczesne przyjmowanie posiłków nie ma istotnego wpływu na kinetykę metamizolu.³

Maksymalne stężenie MAA w osoczu jest osiągane po upływie 1,15-2 godzin od podania doustnego.⁴⁵ W przypadku podania dożylnego, maksymalne stężenie osiągane jest natychmiast po zakończeniu infuzji.⁶

Badania biodostępności kropli doustnych Pyralgin wykazały, że maksymalne stężenie MAA w osoczu (Cmax) po podaniu doustnym 1 g metamizolu wynosi 14,3 ± 2,89 mg/l, podczas gdy po podaniu dożylnym 1 g osiąga wartość 56,5 ± 12,2 mg/l. Całkowita dostępność biologiczna roztworu doustnego, mierzona jako AUC dla stężenia MAA w osoczu, wynosi 81%.⁷

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu, metabolity metamizolu podlegają dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji głównego metabolitu MAA wynosi 1,15 l/kg beztłuszczowej masy ciała.⁸⁹

Metabolity metamizolu wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu:¹⁰¹¹

• MAA (4-metyloaminoantypiryna) – 58%
• AA (4-aminoantypiryna) – 48%
• FAA (4-N-formyloaminoantypiryna) – 18%
• AAA (4-N-acetyloaminoantypiryna) – 14%

¹²

Przenikanie przez bariery biologiczne jest istotną cechą metamizolu i jego metabolitów. Metamizol przenika przez barierę łożyska, a wszystkie jego metabolity są wydzielane do mleka kobiecego.¹³¹⁴ Metabolity przenikają również przez barierę krew-mózg, umożliwiając działanie w ośrodkowym układzie nerwowym.¹⁵

Metabolizm

Metamizol po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej hydrolizie do farmakologicznie aktywnego metabolitu 4-metyloaminoantypiryny (MAA).¹⁶ Główny metabolit metamizolu (MAA) jest dalej metabolizowany w wątrobie poprzez procesy utleniania i demetylacji, a następnie acetylacji.¹⁷

Szlak metaboliczny metamizolu prowadzi do powstawania następujących metabolitów:¹⁸

• 4-metyloaminoantypiryna (MAA) – główny aktywny metabolit
• 4-aminoantypiryna (AA) – aktywny metabolit
• 4-N-acetyloaminoantypiryna (AAA) – przypuszczalnie nieaktywny farmakologicznie
• 4-N-formyloaminoantypiryna (FAA) – przypuszczalnie nieaktywny farmakologicznie

¹⁹

Za efekt kliniczny odpowiada głównie MAA, ale w pewnym stopniu również AA. Wartości pola pod krzywą (AUC) dla AA stanowią około 25% wartości AUC dla MAA.²⁰²¹

Istotną cechą jest nieliniowa farmakokinetyka wszystkich metabolitów metamizolu. Podczas krótkotrwałego leczenia kumulacja metabolitów jest nieznaczna lub nieistotna.²²²³

Eliminacja

Metabolity metamizolu są eliminowane głównie przez nerki. Po podaniu dożylnym około 96% oznakowanej radioaktywnie dawki jest wydalane z moczem, a około 6% z kałem.²⁴

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki można zidentyfikować około 85% metabolitów wydalonych z moczem, z czego:²⁵²⁶

• 3±1% stanowi MAA
• 6±3% stanowi AA
• 26±8% stanowi AAA
• 23±4% stanowi FAA

²⁷

Klirens nerkowy po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1 g metamizolu wynosi:²⁸

• 5±2 ml/min dla MAA
• 38±13 ml/min dla AA
• 61±8 ml/min dla AAA
• 49±5 ml/min dla FAA

²⁹³⁰

Okresy półtrwania metabolitów

Metamizol po podaniu dożylnym ma bardzo krótki okres półtrwania w surowicy krwi, wynoszący około 14 minut.³¹³²

Okresy półtrwania w fazie eliminacji z osocza dla poszczególnych metabolitów wynoszą:³³

• MAA: 2,7±0,5 godziny
• AA: 3,7±1,3 godziny
• AAA: 9,5±1,5 godziny
• FAA: 11,2±1,5 godziny

³⁴³⁵

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się 2-3-krotny wzrost wartości AUC w porównaniu do pacjentów młodszych.³⁶³⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji MAA i FAA po podaniu pojedynczej dawki doustnej zwiększa się około trzykrotnie (do około 10 godzin), natomiast w przypadku AA i AAA okres półtrwania nie wzrósł w tym samym stopniu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy unikać stosowania dużych dawek leku.³⁸³⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wskazują na zmniejszoną szybkość eliminacji niektórych metabolitów, szczególnie AAA i FAA. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy unikać stosowania dużych dawek leku.⁴⁰⁴¹

Stężenia osiągane w badaniach biodostępności

Badania biodostępności kropli Pyralgin (1 g) w porównaniu do podania dożylnego (1 g) wykazały następujące parametry:⁴²

Całkowita dostępność biologiczna roztworu doustnego, mierzona jako AUC dla stężenia MAA w osoczu, wynosi 81%.⁴³