Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metamizol sodowy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metamizolu sodowego

Szereg badań przedklinicznych przeprowadzonych dla metamizolu sodowego dostarcza istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Ocena bezpieczeństwa tej substancji czynnej opiera się na badaniach toksyczności ostrej oraz przewlekłej, potencjalnej mutagenności i karcynogenności, a także wpływu na reprodukcję, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że minimalna dawka śmiertelna (LD) metamizolu u myszy i szczurów wynosi około 4000 mg/kg masy ciała przy podaniu doustnym oraz około 2300 mg/kg masy ciała przy podaniu dożylnym. Alternatywnie, dawka śmiertelna dla głównego metabolitu metamizolu – MAA (kwasu metylaminoantypirynowego) wynosi około 400 mg/kg masy ciała przy podaniu dożylnym. Charakterystycznymi objawami zatrucia obserwowanymi w tych badaniach były: przyspieszenie oddechu, sedacja oraz drgawki przedśmiertne.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na szczurach i psach przez okres 6 miesięcy. Szczury otrzymywały metamizol doustnie w dawkach od 100 do 900 mg/kg masy ciała. W największej badanej dawce (900 mg/kg masy ciała) po 13 tygodniach zaobserwowano zwiększenie liczby retykulocytów oraz ciałek Heinza, co wskazuje na wpływ substancji na parametry hematologiczne.³

Psy otrzymywały metamizol w dawkach od 30 do 600 mg/kg masy ciała przez 6 miesięcy. Przy dawkach 300 mg/kg masy ciała i więcej zaobserwowano zależną od dawki niedokrwistość hemolityczną oraz zaburzenia czynności nerek i wątroby, co wskazuje na potencjalne toksyczne działanie metamizolu na te narządy przy wysokich dawkach długotrwale podawanych.⁴

W badaniach dożylnego podawania metamizolu przez 4 tygodnie, szczury tolerowały dawkę 150 mg/kg masy ciała na dobę, a psy dawkę 50 mg/kg masy ciała na dobę. W badaniach przewlekłej toksyczności doustnej dawki dobowe do 300 mg/kg masy ciała u szczurów i 100 mg/kg masy ciała u psów nie powodowały żadnych objawów zatrucia. Wyższe dawki u obu gatunków wywoływały zmiany parametrów biochemicznych w surowicy oraz hemosyderozę w wątrobie i śledzionie, a także objawy niedokrwistości i działanie toksyczne na szpik kostny.⁵

Mutagenność i karcynogenność

Badania mutagenności dla metamizolu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Uzyskane wyniki są niejednoznaczne, gdyż w piśmiennictwie opisano zarówno wyniki dodatnie, jak i ujemne, nawet w identycznych systemach testowych. Należy jednak podkreślić, że badania z wykorzystaniem specyficznego materiału sortowanego z użyciem barwników Hoechst nie dostarczyły dowodów na mutagenne działanie metamizolu.^{6 7}

W zakresie potencjału karcynogennego, długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania rakotwórczego metamizolu. Jednak w dwóch z trzech długookresowych badań na myszach, po podawaniu dużych dawek substancji, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków komórek wątroby. Wskazuje to na możliwy, ograniczony do tego gatunku, potencjał karcynogenny przy stosowaniu wysokich dawek.^{8 9}

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ metamizolu na rozród i rozwój płodu. W badaniach nad embriotoksycznością na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego metamizolu, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania wad rozwojowych u płodów.^{10 11}

Obserwowano jednak śmierć zarodków u królików już przy dawce dobowej 100 mg/kg masy ciała, która nie wykazywała toksyczności dla organizmu matki. U szczurów śmierć zarodków następowała po podaniu dawek, które były toksyczne dla matki. Dawki dobowe przekraczające 100 mg/kg masy ciała prowadziły u szczurów do wydłużenia czasu trwania ciąży i upośledzenia przebiegu porodu ze zwiększoną śmiertelnością zarówno matki, jak i młodych.^{12 13}

Badania nad płodnością wykazały nieznacznie obniżoną częstość zachodzenia w ciążę w pokoleniu rodziców (P) przy dawkach dobowych przekraczających 250 mg/kg masy ciała. Istotne jest jednak, że płodność pokolenia F1 (potomstwo) nie została upośledzona, co wskazuje, że ewentualne zaburzenia płodności nie są dziedziczone.^{14 15}

Przenikanie do mleka matki

Badania przedkliniczne wykazały, że metabolity metamizolu przenikają do mleka matki. Jednak brak jest wystarczających danych doświadczalnych dotyczących potencjalnego wpływu tych metabolitów na niemowlęta karmione piersią przez matki przyjmujące metamizol.^{16 17}

Badania toksyczności produktów złożonych z metamizolem

W badaniach produktu złożonego Scopolan compositum, zawierającego metamizol sodowy (250 mg) i butylobromek hioscyny (10 mg), nie stwierdzono toksyczności ostrej przy dawce 4,4 g/kg masy ciała myszy. W badaniach toksyczności przewlekłej Scopolan compositum podawany w dawce 0,5 g/kg masy ciała szczura przez okres 8 tygodni nie wywoływał działania toksycznego.¹⁸

Wnioski z badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne wskazują, że metamizol sodowy charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w dawkach terapeutycznych. Najbardziej wyraźne działania toksyczne obserwowano przy wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie. Istotne obserwacje z badań przedklinicznych obejmują:

• Potencjalne działanie hematotoksyczne, widoczne jako zwiększenie liczby retykulocytów i ciałek Heinza przy wysokich dawkach.¹⁹
• Możliwość indukcji niedokrwistości hemolitycznej oraz zaburzeń czynności nerek i wątroby przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek.²⁰
• Brak potencjału teratogennego, ale możliwy wpływ na przebieg ciąży i przeżywalność zarodków przy wysokich dawkach.²¹
• Niejednoznaczne wyniki badań mutagenności, aczkolwiek specyficzne badania nie wykazały działania mutagennego.²²
• Brak potencjału rakotwórczego u szczurów, choć u myszy przy wysokich dawkach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątroby.²³

Dane przedkliniczne wskazują, że metamizol sodowy można uznać za substancję o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych, aczkolwiek wymagane jest monitorowanie pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie hematologicznych, które zostały zaobserwowane w badaniach przedklinicznych przy wysokich dawkach.²⁴