Właściwości farmakokinetyczne
Melatonina

Właściwości farmakokinetyczne melatoniny

Melatonina jest małą amfifilową cząsteczką o masie cząsteczkowej 232 g/mol, aktywną w postaci macierzystej. Jest ona syntetyzowana w ludzkim organizmie z tryptofanu za pośrednictwem serotoniny, a niewielkie jej ilości są również dostarczane z dietą.^{1 2}

Wchłanianie i biodostępność

Biodostępność melatoniny po podaniu doustnym wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą i waha się w granicach od 3% do 76%.^{3 4 5 6} Według danych dla produktu Voquily, biodostępność po podaniu doustnym wynosi 10-35%.⁷ W przypadku preparatu Sental podano, że biodostępność wynosi około 15%.⁸

Melatonina podana doustnie jest niemal całkowicie wchłaniana.^{9 10 11} Jednak podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia, który wynosi od 30% do 85%, a według niektórych źródeł nawet 80-90%.^{12 13 14 15 16 17}

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie melatoniny jest pokarm. Spożycie posiłku zwiększa wchłanianie leku, według niektórych danych nawet dwukrotnie.^{18 19 20 21 22 23 24}

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie (Cmax) we krwi lek osiąga po czasie (tmax) od 0,5 do 2 godzin.^{25 26 27 28 29} Dla produktu Sental podano, że tmax wynosi około 50 minut (normalny zakres od 15 do 90 minut).³⁰ W przypadku preparatu Voquily tmax w osoczu wynosi około 20 minut.³¹

Wartość Cmax dla dawki 3 mg melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu wynosi około 3400 pg/ml, co odpowiada około 60-krotnej wartości Cmax endogennej melatoniny w osoczu w nocy.³² Według danych dla produktu Voquily, 3 mg dawka melatoniny podnosi Cmax w osoczu do około 8700 pg/ml, co stanowi około 60-krotnie większą wartość niż Cmax nocnej (endogennej) melatoniny u młodych dorosłych oraz około 170-krotnie większą niż u starszych pacjentów.³³

Dystrybucja

Melatonina wiąże się z białkami osocza w około 50-60%.^{34 35 36 37} Wiąże się głównie z albuminami, a także z alfa-1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami o dużej gęstości. Wiązanie z innymi białkami osocza jest ograniczone.^{38 39 40}

Melatonina szybko przenika do płynów ustrojowych, takich jak ślina, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn omoczniowy.^{41 42 43 44 45}

Melatonina ulega szybkiej dystrybucji z osocza do i z większości tkanek i narządów oraz łatwo przenika przez barierę krew-mózg.^{46 47} Melatonina łatwo przenika również przez barierę łożyskową. Stężenie we krwi pępowinowej u niemowląt urodzonych o czasie ściśle koreluje i jest tylko nieznacznie niższe (około 15-35%) niż stężenie we krwi matki po przyjęciu dawki 3 mg.^{48 49}

Metabolizm

Melatonina jest głównie metabolizowana w wątrobie.^{50 51 52} Dane eksperymentalne wskazują, że za metabolizm melatoniny odpowiedzialne są głównie izoenzymy CYP1A1 i CYP1A2 układu cytochromu P450, przy mniejszym udziale CYP2C19.^{53 54 55 56 57}

Melatonina jest metabolizowana głównie do 6-hydroksymelatoniny (stanowiącej około 80-90% metabolitów melatoniny odzyskanych w moczu) oraz N-acetyloserotoniny (około 10% metabolitów).^{58 59 60 61 62 63 64}

Metabolizm melatoniny przebiega bardzo szybko, a stężenie 6-hydroksymelatoniny w osoczu wzrasta w ciągu kilku minut od wprowadzenia egzogennej melatoniny do krążenia ogólnego.^{65 66}

Przed wydaleniem, metabolity melatoniny są sprzęgane (koniugowane) jako siarczany (około 70%) i glukuronidy (około 30%).^{67 68}

Eliminacja

Okres półtrwania (t½) melatoniny po podaniu doustnym wynosi od 30 do 50 minut.^{69 70 71 72 73} Według danych dla produktu Sental, t½ w fazie eliminacji wynosi około 45 minut.⁷⁴ Dla preparatu Voquily podano, że t½ wynosi około 45 minut (zakres prawidłowy: około 30-60 minut) u zdrowych dorosłych.⁷⁵

Metabolity melatoniny są głównie wydalane z moczem, około 90% w postaci koniugatów siarczanowych i glukuronidowych 6-hydroksymelatoniny.^{76 77 78} Mniej niż 1% dawki melatoniny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.^{79 80}

Pojedyncza dawka wieczorna jest wydalana z organizmu do godzin porannych następnego dnia.⁸¹

Liniowość/nieliniowość

Wartości Cmax i AUC melatoniny w osoczu zwiększają się w sposób wprost proporcjonalny i liniowy w przypadku doustnych dawek melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu w zakresie od 1 mg do 10 mg, podczas gdy wartości tmax i t½ w osoczu pozostają niezmienione.^{82 83 84}

Różnice między płciami

U kobiet stwierdza się 3-krotnie większe stężenie Cmax niż u mężczyzn.⁸⁵ Obserwowano również zmienność Cmax do 5-krotności stężenia w obrębie tej samej płci.⁸⁶

Ograniczone dane wskazują, że wartości Cmax i AUC po przyjęciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu mogą być większe (potencjalnie w przybliżeniu dwukrotnie) u kobiet niż u mężczyzn, jednak obserwuje się dużą zmienność farmakokinetyki.^{87 88 89}

Pomimo różnych stężeń substancji czynnej we krwi nie stwierdzono żadnych różnic farmakodynamicznych między mężczyznami i kobietami.^{90 91}

Okres półtrwania melatoniny w osoczu nie wydaje się istotnie różnić u mężczyzn i kobiet.^{92 93}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nocne stężenie endogennej melatoniny w osoczu jest niższe u osób starszych niż u młodych osób dorosłych.^{94 95 96}

Ograniczone dane dotyczące wartości tmax w osoczu, Cmax, okresu półtrwania w fazie eliminacji (t½) i AUC po przyjęciu melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu na ogół nie wskazują na znaczące różnice między młodszymi dorosłymi i osobami w podeszłym wieku, chociaż zakres wartości (zmienność międzyosobnicza) dla każdego parametru jest zwykle większy u osób w podeszłym wieku.^{97 98 99}

Metabolizm melatoniny zmniejsza się wraz z wiekiem.¹⁰⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ograniczone dane wskazują, że stężenie endogennej melatoniny we krwi w ciągu dnia jest znacząco podwyższone u pacjentów z marskością wątroby, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego klirensu (metabolizmu) melatoniny.^{101 102 103}

W małym badaniu wartość t½ w surowicy dla egzogennej melatoniny u pacjentów z marskością wątroby była dwukrotnie większa niż w grupie kontrolnej.^{104 105 106}

Ponieważ wątroba jest głównym miejscem metabolizmu melatoniny, można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby spowodują zwiększenie narażenia na egzogenną melatoninę.^{107 108 109}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dane dostępne w piśmiennictwie wskazują, że u pacjentów poddawanych stabilnej hemodializie nie dochodzi do kumulacji melatoniny po wielokrotnym podaniu dawki (3 mg przez okres od 5 do 11 tygodni).^{110 111}

Ponieważ melatonina jest wydalana głównie w postaci metabolitów z moczem, u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia metabolitów melatoniny w osoczu.^{112 113 114}

Wpływ melatoniny na sen

Melatonina może powodować uczucie senności, które pojawia się około 30 minut po zażyciu i utrzymuje się przez co najmniej jedną godzinę.¹¹⁵

Po przyjęciu melatoniny w godzinach wczesno wieczornych maksimum jej nocnego stężenia występuje szybciej o około 3 godziny.¹¹⁶

Farmakokinetyka pirydoksyny

Pirydoksyna dobrze wchłania się w jelicie cienkim nawet w bardzo dużych dawkach. Metabolizowana jest w wątrobie a jej okres półtrwania wynosi 15 do 20 dni. Wydalana jest przez nerki prawie całkowicie w postaci metabolitów. Jedynie po przyjęciu bardzo dużej dawki większość pirydoksyny wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.¹¹⁷

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych melatoniny