Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Melatonina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania melatoniny – wprowadzenie

Melatonina jest hormonem endogennym wydzielanym przez szyszynkę, regulującym rytm okołodobowy i procesy fizjologiczne związane z cyklem dnia i nocy. Jako substancja lecznicza stosowana jest w różnych postaciach farmaceutycznych i dawkach. Bezpieczeństwo stosowania melatoniny zostało zbadane w szeregu badań przedklinicznych, których wyniki dostarczają istotnych informacji dla klinicystów.¹

Badania toksykologiczne melatoniny

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że melatonina charakteryzuje się niską toksycznością ostrą. Ciężkie objawy toksyczne pojawiały się wyłącznie w przypadku zastosowania bardzo dużych dawek leku, znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie. W badaniach na myszach określono wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) dla melatoniny podawanej drogą doustną na poziomie 1250 mg/kg masy ciała.^{2 3 4 5}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Konwencjonalne badania dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych produktu Melatonina Pharma Nord działanie toksyczne obserwowano jedynie po narażeniu znacznie przekraczającym maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.⁶ Podobne wnioski raportowano w badaniach pre-klinicznych produktów Melabiorytm, Melatonina Biofarm, Melatonina LEK-AM, Melatonina Polfarmex i Voquily.^{7 8 9 10 11}

Genotoksyczność melatoniny

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego lub genotoksycznego potencjału melatoniny. Konwencjonalne testy genotoksyczności dla wszystkich analizowanych produktów zawierających melatoninę (Melabiorytm, Melabiorytm B6, Melatonina Biofarm, Melatonina LEK-AM, Melatonina Pharma Nord, Melatonina Polfarmex, Sental i Voquily) nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{12 13 14 15 16 17 18 19}

Potencjalne działanie rakotwórcze

Przeprowadzone badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym melatoniny, zawartej w produktach leczniczych Melabiorytm, Melabiorytm B6, Melatonina Biofarm, Melatonina LEK-AM, Melatonina Pharma Nord, Melatonina Polfarmex, Sental i Voquily, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Testy karcinogenności nie wykazały potencjału rakotwórczego tej substancji.^{20 21 22 23 24 25 26 27}

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Wpływ na rozród i narządy płciowe

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano pewne efekty melatoniny na układ rozrodczy. W badaniach na szczurach nie stwierdzono teratogennego wpływu melatoniny. Jednak podawanie leku wiązało się ze zmniejszeniem masy jąder u samców chomików i szczurów, co zostało udokumentowane dla produktów Melabiorytm, Melabiorytm B6, Melatonina Biofarm, Melatonina LEK-AM i Melatonina Polfarmex.^{28 29 30 31 32}

W przypadku produktu Sental, badania na zwierzętach wykazały wpływ na spermatogenezę, ale tylko dla dawek, które są większe i podawane dłużej niż dawki stosowane u ludzi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Warto podkreślić, że efekt obserwowano dopiero po ekspozycji znacznie większej niż maksymalne poziomy, na które narażeni są ludzie.³³

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy i pourodzeniowy

Produkt Voquily posiada szersze dane dotyczące wpływu melatoniny na rozwój. Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u szczurów i królików nie wykazały pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, przeżywalność płodu, masę ciała płodu oraz powstawanie wad czy odchyleń rozwojowych.³⁴

Jednak wyniki badań nad rozwojem prenatalnym i pourodzeniowym u szczurów wskazują, że podawanie melatoniny wpływa na poziom hormonów i dojrzewanie płciowe potomstwa. Dane z badań na zwierzętach wskazują również, że melatonina przenika do płodu przez łożysko. Należy zaznaczyć, że brak badań dotyczących bezpieczeństwa u młodych osobników.³⁵

W badaniach produktu Melatonina Pharma Nord zaobserwowano, że po dootrzewnowym podaniu pojedynczej dużej dawki melatoniny ciężarnym myszom masa ciała i długość płodów były zwykle mniejsze, prawdopodobnie z powodu toksyczności u matki. Po narażeniu na melatoninę podczas ciąży i po porodzie występowało opóźnienie dojrzewania płciowego u samców i samic szczura i pasecznika palmowego. Dane te wskazują, że egzogenna melatonina przenika przez łożysko i do mleka oraz, że może wpływać na ontogenezę i aktywację osi podwzgórze-przysadka-gruczoły płciowe. Ponieważ szczury i paseczniki palmowe rozmnażają się sezonowo, konsekwencje tych ustaleń dla ludzi nie są znane.³⁶

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania melatoniny nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane przedkliniczne zebrane dla produktów Melabiorytm, Melabiorytm B6, Melatonina Biofarm, Melatonina LEK-AM, Melatonina Pharma Nord, Melatonina Polfarmex, Sental i Voquily potwierdzają bezpieczeństwo farmakologiczne tej substancji.^{37 38 39 40 41}

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania

W przypadku produktu Melabiorytm B6, który zawiera oprócz melatoniny również pirydoksyny chlorowodorek (witaminę B6), nie przedstawiono istotnych danych przedklinicznych dotyczących pirydoksyny chlorowodorku, które miałyby znaczenie kliniczne i nie zostały opisane w innych punktach charakterystyki produktu leczniczego.⁴²

Dane przedkliniczne dotyczące produktu Voquily są ograniczone w zakresie toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, jednak przeprowadzone badania nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka.⁴³