Właściwości farmakodynamiczne
Melatonina

Melatonina – pochodzenie i charakterystyka

Melatonina jest hormonem występującym naturalnie w organizmie człowieka. Jest wytwarzana głównie przez szyszynkę, gruczoł endokrynny zlokalizowany w ośrodkowym układzie nerwowym. Synteza melatoniny zachodzi również w innych komórkach i narządach organizmu, takich jak siatkówka oka, gruczoły łzowe, przewód pokarmowy, skóra oraz limfocyty. Wysokie stężenia melatoniny obserwowano także w komórkach szpiku kostnego oraz w żółci ssaków.¹ Pod względem chemicznym melatonina jest strukturalnie pokrewna serotoninie.²

Rytm dobowy i regulacja wydzielania

Endogenną melatoninę cechuje charakterystyczny rytm dobowy syntezy i wydzielania. Fizjologicznie wydzielanie melatoniny zwiększa się wkrótce po zapadnięciu zmroku, a jej maksymalne stężenie przypada na godziny 02:00-04:00 rano, po czym zmniejsza się w drugiej połowie nocy i spada do świtu do najniższego stężenia. W ciągu dnia stężenia tego hormonu są niskie, najwyższe zaś w nocy.^{3 4 5}

Oprócz dobowego profilu wydzielania melatoniny, występuje także rytm sezonowy, wynikający ze zmian długości oświetlenia w różnych porach roku.⁶ Szczytowe wydzielanie melatoniny jest niemal biegunowo przeciwstawne do intensywności światła dziennego, a światło dzienne stanowi główny bodziec umożliwiający utrzymanie dobowego rytmu wydzielania melatoniny.^{7 8}

Mechanizm działania

Melatonina wykazuje dwa główne kierunki działania w leczeniu zaburzeń snu:

1. Bezpośredni efekt nasenny – jest prawdopodobnie wynikiem interakcji z ośrodkowym układem GABA-ergicznym.
2. Działanie chronobiologiczne – dostosowujące zmiany w zakresie rytmu snu i czuwania do zmian oświetlenia i długości trwania dnia i nocy.

Działanie to odbywa się przede wszystkim poprzez specyficzne ośrodkowe receptory melatoninowe MT1 i MT2.^{9 10}

Uważa się, że farmakologiczny mechanizm działania melatoniny polega na jej interakcji z receptorami MT1-, MT2- i MT3, ponieważ te receptory (w szczególności MT1 i MT2) biorą udział w regulacji snu i ogólnie rytmu dobowego.^{11 12}

Efekty farmakodynamiczne

Efekty związane z regulacją snu

Melatonina odgrywa ważną rolę w regulacji biologicznego rytmu okołodobowego. Reguluje godziny snu i czuwania w ciągu doby, bierze udział w synchronizacji rytmu dobowego z dobowym cyklem światła i ciemności.^{13 14}

Melatonina wykazuje działanie nasenne/uspokajające i zwiększa skłonność do zaśnięcia. Oprócz pozytywnego wpływu na proces zasypiania, melatonina wpływa na regulację faz snu i jego długości.^{15 16}

Melatonina podawana wcześniej lub później względem nocnego szczytu wydzielania melatoniny może odpowiednio przyspieszyć lub opóźnić dobowy rytm wydzielania melatoniny.¹⁷

Inne efekty farmakodynamiczne

Oprócz pozytywnego wpływu na proces zasypiania, regulację faz snu i jego długości, melatonina wykazuje także:

• aktywność przeciwzapalną
• działanie antyoksydacyjne
• działanie immunostymulujące
• działanie przeciwnowotworowe
• działanie hipotensyjne
• działanie termoregulacyjne
• właściwości cytoprotekcyjne

^{18 19}

W badaniach eksperymentalnych wykazano, że ww. efekty farmakodynamiczne są wywoływane również poprzez egzogenne podanie melatoniny.^{20 21}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zastosowanie u dzieci i młodzieży z ADHD i zaburzeniami snu

Leczenie z wykorzystaniem melatoniny było przedmiotem 4-tygodniowego, randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanego placebo, przeprowadzonego z udziałem 105 dzieci nieprzyjmujących środków pobudzających, w wieku od 6 do 12 lat, z ADHD i przewlekłą bezsennością wynikającą z niemożności zaśnięcia (Van der Heijden KB et al., 2007 r). Uczestnicy badania otrzymywali melatoninę (3 mg przy masie ciała 40 kg [n = 9]), w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, lub placebo.<sup data-drug="Voquily" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dzieci i młodzież z ADHD i zaburzeniami snu. Leczenie z wykorzystaniem melatoniny było przedmiotem 4-tygodniowego, randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanego placebo, przeprowadzonego z udziałem 105 dzieci nieprzyjmujących środków pobudzających, w wieku od 6 do 12 lat, z ADHD i przewlekłą bezsennością wynikającą z niemożności zaśnięcia (Van der Heijden KB et al., 2007 r). Uczestnicy badania otrzymywali melatoninę (3 mg przy masie ciała 40 kg [n = 9]), w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, lub placebo.”>22

Wyniki badania wykazały, że:

• Aktygraficznie oszacowane zaśnięcie następowało średnio szybciej o 26,9 ±47,8 minuty po podaniu melatoniny, przy czym w przypadku placebo zaobserwowano opóźnienie na poziomie 10,5 ± 37,4 minuty (p < 0,0001).
• U 48,8% dzieci, które otrzymywały melatoninę, nastąpiło przyspieszenie zasypiania wynoszące > 30 minut, w porównaniu do 12,8% w przypadku placebo (p = 0,001).
• W przypadku podawania melatoniny zaobserwowano wydłużenie średniego całkowitego czasu snu wynoszące 19,8 ± 61,9 minuty, a w przypadku placebo skrócenie wynoszące 13,6 ± 50,6 minuty (p = 0,01).
• W porównaniu do grupy przyjmującej placebo, grupa z melatoniną wykazywała skrócenie okresu zasypiania (p = 0,001) i zwiększenie efektywności snu (p = 0,01).
• Średnia ocena trudności w zasypianiu zmniejszyła się o 1,2 ± 1,3 punktu (35,3% względem wartości wyjściowej) w przypadku stosowania melatoniny oraz o 0,1 ± 0,8 punktu (4,3% względem wartości wyjściowej) w przypadku placebo (p < 0,0001).

<sup data-drug="Voquily" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Aktygraficznie oszacowane zaśnięcie następowało średnio szybciej o 26,9 ±47,8 minuty po podaniu melatoniny, przy czym w przypadku placebo zaobserwowano opóźnienie na poziomie 10,5 ± 37,4 minuty (p 30 minut, w porównaniu do 12,8% w przypadku placebo (p = 0,001). W przypadku podawania melatoniny zaobserwowano wydłużenie średniego całkowitego czasu snu wynoszące 19,8 ± 61,9 minuty, a w przypadku placebo skrócenie wynoszące 13,6 ± 50,6 minuty (p = 0,01). W porównaniu do grupy przyjmującej placebo, grupa z melatoniną wykazywała skrócenie okresu zasypiania (p = 0,001) i zwiększenie efektywności snu (p = 0,01). Średnia ocena trudności w zasypianiu zmniejszyła się o 1,2 ± 1,3 punktu (35,3% względem wartości wyjściowej) w przypadku stosowania melatoniny oraz o 0,1 ± 0,8 punktu (4,3% względem wartości wyjściowej) w przypadku placebo (p 23

W badaniu nie zaobserwowano istotnego wpływu na zachowanie, funkcje poznawcze i jakość życia.²⁴

Synergia z pirydoksyną (witaminą B6)

W przypadku produktu zawierającego oprócz melatoniny także pirydoksynę (witaminę B6), należy zwrócić uwagę na potencjalną synergię obu składników. Pirydoksyna ulega przemianie w erytrocytach do fosforanu pirydoksalu i w mniejszym stopniu do fosforanu pirydoksaminy, które działają jako koenzymy enzymów biorących udział w przemianach metabolicznych białek, węglowodanów i lipidów. Pirydoksyna bierze udział m.in. w powstawaniu serotoniny, w syntezie kwasu gamma aminomasłowego i hemu.²⁵

W badaniach stwierdzono, że niedobór witaminy B6 jest związany z wyraźnym zmniejszeniem wytwarzania melatoniny w organizmie, zaś podawanie witaminy B6 pobudza wydzielanie melatoniny. Działania obydwu składników produktu leczniczego sumują się, co powoduje zwiększenie jego skuteczności.²⁶

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna