Właściwości farmakokinetyczne
Itopryd

Właściwości farmakokinetyczne itoprydu

Itopryd to substancja stosowana w leczeniu zaburzeń czynnościowych górnego odcinka przewodu pokarmowego. Jego właściwości farmakokinetyczne są dobrze poznane dzięki licznym badaniom, które wykazały przewidywalne zachowanie tej substancji w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym itopryd charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Względna biodostępność substancji wynosi około 60%, co jest wynikiem metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na biodostępność produktu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Maksymalne stężenie itoprydu w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 30-45 minutach od przyjęcia dawki 50 mg. W badaniach farmakokinetycznych dla produktu Predox zmierzono, że Cmax wynosi 0,28 mikrogramów/ml.^{3 4}

Wielokrotne podawanie dawek w zakresie od 50 do 200 mg trzy razy na dobę przez 7 dni wykazało, że itopryd i jego metabolity charakteryzują się liniową farmakokinetyką, z minimalną kumulacją substancji w organizmie. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ minimalizuje ryzyko kumulacji leku przy długotrwałym stosowaniu.⁵

Dystrybucja w organizmie

Itopryd wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 96%. Wiązany jest głównie przez albuminy, podczas gdy wiązanie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną odpowiada za mniej niż 15% całkowitego efektu wiązania.^{6 7}

W badaniach na szczurach wykazano, że itopryd ulega znacznej dystrybucji tkankowej, z objętością dystrybucji (Vdβ lub Vdss) wynoszącą 6,1 l/kg masy ciała. Substancja osiąga wysokie stężenia w wielu narządach i tkankach, takich jak:^{8 9}

• nerki
• jelito cienkie
• wątroba
• nadnercza
• żołądek

¹⁰

Warto zaznaczyć, że przenikanie itoprydu do ośrodkowego układu nerwowego jest minimalne, co ogranicza potencjalne działania niepożądane związane z OUN. Należy również podkreślić, że wiązanie z białkami u szczurów było znacznie mniejsze niż u ludzi (78% vs 96%).¹¹

Istotnym aspektem dystrybucji itoprydu jest fakt, że substancja przenika do mleka karmiących samic szczurów, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Metabolizm wątrobowy

Itopryd podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Dotychczas zidentyfikowano trzy metabolity tej substancji, przy czym tylko jeden z nich wykazuje pewną aktywność farmakologiczną, jednak jest ona niewielka – stanowi zaledwie około 2-3% aktywności macierzystego związku, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego.^{13 14}

Podstawowym metabolitem itoprydu u ludzi jest N-tlenek, który powstaje w wyniku utleniania trzeciorzędowej grupy N-dimetyloaminowej.^{15 16}

Szczególnie istotne z punktu widzenia biotransformacji jest to, że itopryd jest metabolizowany głównie przez monooksygenazę flawino-zależną (FMO3), a nie przez system cytochromu P450, który odpowiada za metabolizm wielu innych leków. Ta cecha może minimalizować potencjalne interakcje lekowe.¹⁷

Istotną kwestią kliniczną jest fakt, że stężenie i aktywność izoenzymów FMO podlega polimorfizmowi genetycznemu. W rzadkich przypadkach może to prowadzić do wystąpienia dziedziczonej autosomalnie recesywnie choroby zwanej trimetyloaminurią (zespół odoru rybnego). U pacjentów z tą chorobą okres półtrwania itoprydu może być wydłużony, co potencjalnie może wpływać na dawkowanie leku.^{18 19}

W badaniach farmakokinetycznych in vivo nie wykazano, aby itopryd hamował lub pobudzał izoenzymy cytochromu P450, w szczególności CYP2C19 i CYP2E1. Ponadto podanie itoprydu nie wpływało na aktywność transferazy urydyno-difosfoglukuronylowej (UGT). Brak wpływu na te enzymy minimalizuje ryzyko interakcji lekowych z substancjami metabolizowanymi przez te szlaki enzymatyczne.^{20 21}

Eliminacja

Itopryd i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki terapeutycznej zdrowym ochotnikom, wydalanie itoprydu w postaci niezmienionej wynosiło 3,7%, natomiast wydalanie jego głównego metabolitu, N-tlenku, stanowiło aż 75,4% podanej dawki.^{22 23}

Okres półtrwania itoprydu w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin, co pozwala na stosowanie leku w schemacie 3 razy na dobę.^{24 25 26}

Parametry farmakokinetyczne

Wpływ czynników genetycznych

Na farmakokinetykę itoprydu może mieć wpływ polimorfizm genetyczny związany z aktywnością monooksygenazy flawino-zależnej (FMO3). U pacjentów z trimetyloaminurią, rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie (tzw. zespół odoru rybnego), metabolizm itoprydu może być spowolniony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania leku.^{27 28}

Potencjalne interakcje lekowe

Z uwagi na fakt, że itopryd nie jest metabolizowany przez system cytochromu P450, a badania wykazały brak wpływu na aktywność izoenzymów CYP2C19 i CYP2E1, ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest relatywnie niskie. Itopryd nie wykazuje ani hamującego, ani pobudzającego wpływu na aktywność tych enzymów. Ponadto, podanie itoprydu nie wpływa na aktywność transferazy urydyno-bifosfo-glukuronowej, co dodatkowo zmniejsza ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez ten szlak.^{29 30}