Właściwości farmakodynamiczne
Imipenem

Właściwości farmakodynamiczne imipenemu: Mechanizm działania

Imipenem, znany również jako N-formimidoilotienamycyna, jest półsyntetyczną pochodną tienamycyny, macierzystego związku wytwarzanego przez bakterię nitkowatą Streptomyces cattleya. Jest on składnikiem produktów leczniczych w stałym stosunku wagowym 1:1 z cylastatyną.^{1 2}

Mechanizm działania bakteriobójczego imipenemu polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP, ang. penicillin-binding proteins).^{3 4}

Cylastatyna w postaci soli sodowej jest kompetycyjnym, odwracalnym i specyficznym inhibitorem dehydropeptydazy-I, enzymu nerkowego metabolizującego i unieczynniającego imipenem. Cylastatyna nie wykazuje wewnętrznej aktywności przeciwbakteryjnej ani nie wpływa na działanie przeciwbakteryjne imipenemu.^{5 6}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, ze skutecznością działania imipenemu najlepiej koreluje czas, w jakim utrzymuje się stężenie leku przekraczające minimalne stężenie hamujące (T>MIC).^{MIC).”>7 MIC).”>8}

Mechanizm oporności na imipenem

Oporność na imipenem może rozwijać się w następujących mechanizmach:

• Zmniejszenie przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych (z powodu zmniejszonego wytwarzania poryn)^{9 10}
• Aktywne usuwanie imipenemu z komórki w wyniku działania pompy błonowej (efflux)^{11 12}
• Zmniejszenie powinowactwa białek wiążących penicylinę (PBP) do imipenemu^{13 14}

¹⁵

Imipenem jest odporny na hydrolizę przez większość beta-laktamaz, w tym penicylinazy i cefalosporynazy wytwarzane przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, z wyjątkiem stosunkowo rzadko występujących beta-laktamaz hydrolizujących karbapenemy.^{16 17}

Szczepy oporne na działanie innych karbapenemów na ogół są jednocześnie oporne na imipenem. Nie stwierdza się oporności krzyżowej typu „target-based” między imipenemem a lekami należącymi do grupy chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin, ze względu na odmienne punkty uchwytu.^{18 19}

Wartości graniczne wrażliwości drobnoustrojów na imipenem

Graniczne wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) imipenemu, określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) oddzielające drobnoustroje wrażliwe (S) od opornych (R) są następujące (w. 12,0 2022-01-01):²⁰

^{Enterobacterales (z wyjątkiem Morganellaceae) 2 4 Enterobacterales (Morganellaceae) 0,001 4 Pseudomonas spp. 0,001 4 Acinetobacter spp. 2 4 Staphylococcus spp. Określone na podstawie wrażliwości na cefoksytynę Enterococcus spp. 0,001 4 Streptococcus A, B, C, G Określone na podstawie wrażliwości na benzylpenicylinę Streptococcus pneumoniae 2 2 Paciorkowce z grupy Viridans 2 2 Haemophilus influenzae 2 2 Moraxella catarrhalis 2 2 Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie z wyjątkiem Clostridioides difficile 2 4 Beztlenowe bakterie Gram-ujemne 2 4 Bacillus spp. (nie anthracis) 0,5 0,5 Burkholderia pseudomallei 2 2 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem 2 4″>21}

¹ Samoistnie niska aktywność imipenemu wobec Morganella morganii, Proteus spp. oraz Providencia spp. wymaga dużej ekspozycji na imipenem.²²

² Niewrażliwe izolaty są rzadkie lub jeszcze nie zostały zgłoszone. Testy identyfikacji i oznaczania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe każdego takiego wyizolowanego szczepu należy potwierdzić, a szczep taki należy przesłać do laboratorium referencyjnego.²³

³ Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem bakterii zostały określone na podstawie danych PK/PD i są niezależne od dystrybucji MIC dla poszczególnych gatunków. Stosuje się je wyłącznie w odniesieniu do gatunków niewymienionych w przeglądzie gatunków z określonymi wartościami granicznymi lub w przypisach.²⁴

Wrażliwość mikrobiologiczna drobnoustrojów na imipenem

Rozpowszechnienie oporności nabytej może być różne w zależności od regionu geograficznego i z upływem czasu może się zmieniać dla wybranych gatunków. Konieczne jest uzyskanie informacji dotyczących występowania oporności w danym regionie, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należy skorzystać z porady eksperta, jeśli rozpowszechnienie oporności w danym regionie jest takie, że przydatność leku – przynajmniej w przypadku niektórych rodzajów zakażeń – jest wątpliwa.^{25 26}

Gatunki zwykle wrażliwe na imipenem

Gram-dodatnie bakterie tlenowe

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)*
• Staphylococcus koagulazo-ujemny (wrażliwy na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• Grupa Streptococcus viridans (paciorkowiec zieleniący)

^{27 28}

Gram-ujemne bakterie tlenowe

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Moraxella catarrhalis
• Serratia marcescens

^{29 30}

Gram-dodatnie bakterie beztlenowe

• Clostridium perfringens**
• Peptostreptococcus spp.**

^{31 32}

Gram-ujemne bakterie beztlenowe

• Bacteroides fragilis
• Grupa Bacteroides fragilis
• Fusobacterium spp.
• Porphyromonas asaccharolytica
• Prevotella spp.
• Veillonella spp.

^{33 34}

Gatunki o oporności nabytej na imipenem

Gram-ujemne bakterie tlenowe

• Kompleks Acinetobacter calcoaceticus baumannii
• Pseudomonas aeruginosa

^{35 36}

Gatunki z opornością naturalną na imipenem

Gram-dodatnie bakterie tlenowe

• Enterococcus faecium

^{37 38}

Gram-ujemne bakterie tlenowe

• Kompleks niektórych szczepów Burkholderia cepacia
• Legionella spp.
• Stenotrophomonas maltophilia (dawniej Xanthomonas maltophilia, dawniej Pseudomonas maltophilia)

^{39 40}

Inne

• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Mycoplasma spp.
• Ureaplasma urealyticum

^{41 42}

* Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na imipenem z cylastatyną.^{43 44}

** Mają zastosowanie określone przez EUCAST wartości graniczne stężeń niezwiązane z gatunkiem.^{45 46}