Właściwości farmakokinetyczne
Imipenem

Właściwości farmakokinetyczne imipenemu

Imipenem jest substancją z grupy karbapenemów, podawaną dożylnie w skojarzeniu z cylastatyną, która hamuje jego rozkład przez dehydropeptydazę-I w nerkach. Podanie razem obu tych substancji pozwala osiągnąć stężenia terapeutyczne imipenemu zarówno w osoczu, jak i w moczu.¹

Wchłanianie i stężenie w osoczu

Przy podawaniu imipenemu z cylastatyną w postaci 20-minutowej infuzji dożylnej u zdrowych ochotników, maksymalne stężenia imipenemu w osoczu krwi są zależne od podanej dawki. Wartości te mieszczą się w następujących zakresach:²

Po osiągnięciu stężenia maksymalnego, imipenem jest szybko eliminowany z osocza. Jego stężenie zmniejsza się do wartości poniżej 1 μg/ml lub mniejszej w czasie od czterech do sześciu godzin po podaniu.³

Dystrybucja

Imipenem charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza, które wynosi około 20%.⁴ Dzięki temu znaczna część leku pozostaje w postaci niezwiązanej, aktywnej farmakologicznie.

Metabolizm

Imipenem stosowany w monoterapii (bez cylastatyny) jest szybko metabolizowany w nerkach przez enzym dehydropeptydazę-I. Wydalanie imipenemu w postaci niezmienionej z moczem w monoterapii waha się w szerokim zakresie od 5 do 40%, a średnio wynosi około 15-20%.⁵

Cylastatyna, będąca składnikiem preparatów z imipenemem, jest swoistym inhibitorem enzymu dehydropeptydazy-I i skutecznie hamuje metabolizm imipenemu w nerkach. Dzięki temu skojarzeniu możliwe jest osiągnięcie odpowiednio wysokich stężeń przeciwbakteryjnych imipenemu zarówno w osoczu, jak i w moczu.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania imipenemu w osoczu jest krótki i wynosi około 1 godziny.⁷ Eliminacja imipenemu zachodzi głównie przez nerki – około 70% podanej dawki antybiotyku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin od podania.⁸ Po tym czasie nie wykrywa się już dalszego wydalania imipenemu z moczem.

Po podaniu imipenemu z cylastatyną w dawce 500 mg + 500 mg, stężenie imipenemu w moczu przekracza 10 μg/ml przez okres do 8 godzin.⁹ Pozostała część podanej dawki imipenemu (około 30%) jest wydalana z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Wydalanie imipenemu z kałem jest praktycznie pomijalne.¹⁰

Podczas regularnego podawania imipenemu z cylastatyną co 6 godzin pacjentom z prawidłową czynnością nerek, nie obserwuje się kumulacji leku ani w osoczu, ani w moczu.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne cylastatyny

Wchłanianie i stężenie w osoczu cylastatyny

Cylastatyna, podawana razem z imipenemem w 20-minutowej infuzji dożylnej, również osiąga stężenia w osoczu zależne od dawki:¹²

Dystrybucja cylastatyny

Cylastatyna wiąże się z białkami ludzkiej surowicy krwi w około 40%, co jest wartością wyższą niż w przypadku imipenemu.¹³

Metabolizm i eliminacja cylastatyny

Okres półtrwania cylastatyny w osoczu wynosi około 1 godziny, podobnie jak w przypadku imipenemu.¹⁴ Cylastatyna jest wydalana głównie przez nerki – około 70-80% podanej dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin od podania.¹⁵ Po tym czasie nie wykrywa się dalszego wydalania cylastatyny z moczem.

Około 10% cylastatyny wydalane jest w postaci metabolitu N-acetylowego, którego działanie hamujące aktywność dehydropeptydazy jest porównywalne z działaniem cylastatyny.¹⁶ Po eliminacji cylastatyny z krwiobiegu aktywność dehydropeptydazy-I w nerkach szybko powraca do normy.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Niewydolność nerek

Farmakokinetyka imipenemu i cylastatyny zmienia się znacząco u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. Badania przeprowadzone po podaniu dożylnym jednorazowej dawki 250 mg + 250 mg imipenemu z cylastatyną wykazały, że ekspozycja na oba związki rośnie wraz ze stopniem niewydolności nerek.<sup data-drug="Imipenem + Cilastatin AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym imipenemu z cylastatną w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] 50–80 mL/min/1,73 m2), umiarkowaną (CrCL 30–<50 mL/min/1,73 m2) i ciężką (CrCL 80 mL/min/1,73 m2), a wartość AUC cylastatyny zwiększyła się odpowiednio 1,6-krotnie, 2,0-krotnie i 6,2-krotnie u osób z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.”>18

Wartość pola pod krzywą (AUC) dla imipenemu wzrasta:

• 1,1-krotnie u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min/1,73 m²)<sup data-drug="Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m2), umiarkowaną (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m2) i ciężką (CrCL 80 ml/min/1,73 m2)”>19
• 1,9-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-<50 ml/min/1,73 m²)<sup data-drug="Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m2), umiarkowaną (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m2) i ciężką (CrCL 80 ml/min/1,73 m2)”>20
• 2,7-krotnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²)<sup data-drug="Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m2), umiarkowaną (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m2) i ciężką (CrCL 80 ml/min/1,73 m2)”>21

Wartość AUC dla cylastatyny wzrasta jeszcze bardziej:

• 1,6-krotnie przy łagodnej niewydolności nerek²²
• 2,0-krotnie przy umiarkowanej niewydolności nerek²³
• 6,2-krotnie przy ciężkiej niewydolności nerek²⁴

U pacjentów po hemodializie, którym podano jednorazową dawkę 250 mg + 250 mg w okresie 24 godzin po zabiegu, wartości AUC wzrosły 3,7-krotnie dla imipenemu i aż 16,4-krotnie dla cylastatyny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.²⁵

Wraz z nasileniem niewydolności nerek obserwuje się zmniejszenie wydalania z moczem, klirensu nerkowego oraz klirensu osoczowego zarówno imipenemu, jak i cylastatyny.²⁶ Z tych powodów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawki.

Niewydolność wątroby

Nie określono w pełni farmakokinetyki imipenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże ponieważ imipenem jest metabolizowany przez wątrobę jedynie w ograniczonym zakresie, spodziewane jest, że zaburzenia czynności wątroby nie będą miały istotnego wpływu na jego farmakokinetykę.²⁷ Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest zalecana modyfikacja dawki.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka imipenemu u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 miesięcy do 14 lat) wykazuje pewne odmienności w porównaniu z dorosłymi. Średni klirens (CL) oraz objętość dystrybucji (Vdss) imipenemu są o około 45% większe u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.²⁸

Wartość AUC dla imipenemu po podaniu dawki imipenemu z cylastatyną wynoszącej 15 mg + 15 mg/kg masy ciała u dzieci i młodzieży była o około 30% większa niż u dorosłych otrzymujących dawkę 500 mg + 500 mg.²⁹

Przy większych dawkach, ekspozycja po podaniu dzieciom imipenemu z cylastatyną w dawce 25 mg + 25 mg/kg masy ciała była o 9% większa niż u dorosłych otrzymujących dawkę 1000 mg + 1000 mg.³⁰

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (od 65 do 75 lat) z prawidłową dla wieku czynnością nerek, farmakokinetyka imipenemu i cylastatyny podanych dożylnie w ciągu 20 minut w dawce jednorazowej 500 mg + 500 mg odpowiadała parametrom przewidywanym u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, u których nie jest konieczna modyfikacja dawki.³¹

Średnie okresy półtrwania imipenemu i cylastatyny w osoczu u osób w podeszłym wieku wyniosły odpowiednio 91 ± 7,0 minut i 69 ± 15 minut.³² Podawanie wielokrotnych dawek nie wpływa na farmakokinetykę imipenemu ani cylastatyny, nie obserwuje się również kumulacji tych substancji.