Właściwości farmakodynamiczne
Hemaglutynina

Właściwości farmakodynamiczne hemaglutynininy w szczepionkach przeciw grypie

Hemaglutynina (HA) stanowi kluczowy składnik aktywny szczepionek przeciw grypie, będąc powierzchniowym białkiem wirusa grypy odpowiedzialnym za inicjację zakażenia poprzez wiązanie się z receptorami komórek gospodarza. W szczepionkach przeciw grypie, takich jak Efluelda Tetra, Fluarix Tetra, Influvac, Influvac Tetra oraz VaxigripTetra, hemaglutynina występuje w ściśle określonych dawkach (15 lub 60 mikrogramów), w zależności od preparatu, i jest głównym antygenem indukującym odpowiedź immunologiczną organizmu.^{1 2}

Mechanizm działania hemaglutynininy

Hemaglutynina w szczepionkach przeciw grypie indukuje wytwarzanie swoistych przeciwciał anty-HA, które odgrywają kluczową rolę w neutralizacji wirusa grypy. Przeciwciała te rozpoznają i wiążą się z hemaglutynininą na powierzchni wirusa, zapobiegając przyłączaniu się patogenu do komórek gospodarza, co skutecznie blokuje rozpoczęcie cyklu infekcyjnego. Odpowiedź immunologiczna na hemaglutynininę pojawia się zazwyczaj w ciągu 2-3 tygodni po szczepieniu.^{3 4}

Miana przeciwciał przeciwko hemaglutyninie, mierzone w teście hamowania hemaglutynacji (HAI – hemagglutination-inhibition), stanowią istotny wskaźnik immunogenności szczepionki. W badaniach prowokacyjnych z udziałem ludzi wykazano, że poziomy mian przeciwciał anty-HA ≥ 1:40 związane są z ochroną przed grypą nawet u 50% osób badanych.^{5 6}

Trwałość odpowiedzi immunologicznej

Odporność wytworzona po szczepieniu przeciw grypie utrzymuje się przez określony czas. Po podaniu szczepionek zawierających hemaglutynininę, czas utrzymywania się odporności na homologiczne szczepy lub szczepy pokrewne tym zawartym w szczepionce wynosi zazwyczaj od 6 do 12 miesięcy.^{7 8}

Z uwagi na ograniczony okres utrzymywania się odporności oraz ciągłą ewolucję wirusów grypy zaleca się coroczne szczepienie przeciw grypie. Wirusy grypy nieustannie ulegają zmianom, a szczepy zawarte w szczepionce są corocznie weryfikowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), co ma na celu zapewnienie optymalnej ochrony przed krążącymi szczepami grypy.^{9 10}

Badania immunogenności hemaglutynininy

Badanie QHD00013 – Efluelda Tetra

W randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, zmodyfikowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III (QHD00013) przeprowadzonym w USA, porównano immunogenność szczepionki Efluelda Tetra (zawierającej 60 µg HA/szczep) ze szczepionką trójwalentną o wysokiej dawce (TIV-HD) u osób dorosłych w wieku 65 lat i starszych. Celem badania było wykazanie niemniejszej skuteczności Efluelda Tetra względem TIV-HD poprzez ocenę średniej geometrycznej mian przeciwciał anty-HA (GMT) w dniu 28. oraz odsetka serokonwersji.¹¹

W badaniu uczestniczyło 2670 osób w wieku 65 lat i starszych, które zostały losowo przydzielone do grup otrzymujących jedną dawkę szczepionki Efluelda Tetra lub jedną z dwóch szczepionek porównawczych TIV-HD. Wyniki badania wykazały, że Efluelda Tetra była równie immunogenna jak TIV-HD w odniesieniu do wspólnych szczepów wirusa grypy, a ponadto wywoływała lepszą odpowiedź immunologiczną wobec dodatkowego szczepu B, który nie był zawarty w szczepionce porównawczej.^{12 13}

Badanie QHD00011 – Efluelda Tetra

W randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, zmodyfikowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III (QHD00011) przeprowadzonym w Europie, oceniano wyższość szczepionki Efluelda Tetra (zawierającej 60 µg HA/szczep) nad szczepionką czterowalentną o standardowej dawce (QIV-SD) u osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych. Badanie obejmowało 1539 uczestników, w tym 760 osób w wieku od 60 do 64 lat oraz 779 osób w wieku 65 lat i starszych.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że szczepionka Efluelda Tetra wywoływała silniejszą odpowiedź immunologiczną w porównaniu do szczepionki QIV-SD dla wszystkich czterech szczepów wirusa grypy 28 dni po szczepieniu, zarówno u osób w wieku od 60 do 64 lat, jak i u osób w wieku 65 lat i starszych.¹⁵

Badania immunogenności Influvac Tetra

Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki Influvac Tetra oraz jej równoważność do trójwalentnej szczepionki Influvac oceniono w badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych (INFQ3001) oraz dzieci w wieku od 3 do 17 lat (INFQ3002). W badaniach tych wykazano, że odpowiedź immunologiczna wywołana przez szczepionkę Influvac Tetra w porównaniu z trzema wspólnymi szczepami zawartymi w trójwalentnej szczepionce Influvac nie była gorsza. Dodatkowo, Influvac Tetra wywołał większą odpowiedź immunologiczną przeciwko dodatkowemu szczepowi B zawartemu tylko w tej szczepionce.¹⁶

W badaniu INFQ3001 uczestniczyło 1535 osób dorosłych, które otrzymały pojedynczą dawkę szczepionki Influvac Tetra oraz 442 osoby, które otrzymały pojedynczą dawkę trójwalentnej szczepionki Influvac. Wyniki pokazały zadowalającą odpowiedź immunologiczną dla wszystkich szczepów wirusa, z wyraźnie wyższymi wskaźnikami serokonwersji dla dodatkowego szczepu B zawartego w szczepionce czterowalentnej.¹⁷

Immunogenność hemaglutynininy u dzieci

W badaniu klinicznym INFQ3002 oceniano odpowiedź immunologiczną na hemaglutynininę u 402 dzieci w wieku od 3 do 17 lat, które otrzymały jedną lub dwie dawki szczepionki Influvac Tetra oraz u 798 dzieci, które otrzymały jedną lub dwie dawki trójwalentnej szczepionki Influvac. Wskaźniki serokonwersji dla poszczególnych szczepów wirusa były wysokie, wskazując na dobrą odpowiedź immunologiczną także w grupie pediatrycznej.¹⁸

U dzieci w wieku od 6 do 35 miesięcy immunogenność szczepionki Influvac Tetra oceniono w badaniu INFQ3003, mierząc poszczepienną średnią geometryczną mian przeciwciał około 28 dni po drugim szczepieniu w ciągu trzech sezonów grypowych. Badanie wykazało znaczące wskaźniki serokonwersji dla szczepów A/H1N1 i A/H3N2, z nieco niższymi wskaźnikami dla szczepów B, co może być związane z mniejszą ekspozycją tej grupy wiekowej na wirusy grypy typu B.¹⁹

Immunogenność VaxigripTetra

W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych, osób starszych oraz dzieci oceniano odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki VaxigripTetra przez pomiar średniej geometrycznej mian przeciwciał anty-HA, odsetek serokonwersji oraz stosunek średniej geometrycznej mian przeciwciał anty-HA przed i po szczepieniu. Badania wykazały istotną odpowiedź immunologiczną na wszystkie cztery szczepy wirusa grypy zawarte w szczepionce.<sup data-drug="VaxigripTetra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat, osób starszych powyżej 60. roku życia, u dzieci w wieku od 3 do 8 lat i od ukończenia 6. miesiąca życia do ukończenia 35. miesiąca życia oceniano odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki VaxigripTetra oceniając średnią geometryczną mian przeciwciał anty-HA (ang. geometric mean antibody titer – GMT) w dniu 21. (u osób dorosłych) i w dniu 28. (u dzieci), odsetek serokonwersji miana HAI (czterokrotny wzrost miana przeciwciał lub zmianę z miana niewykrywalnego [20 ²¹

Immunogenność hemaglutynininy w ciąży i transport przezłożyskowy

W badaniu u kobiet w ciąży, które otrzymały szczepionkę VaxigripTetra w drugim lub trzecim trymestrze, oceniano odpowiedź immunologiczną oraz transport przezłożyskowy przeciwciał. Badanie wykazało, że szczepionka indukuje odpowiedź immunologiczną u kobiet w ciąży, a co istotne, przeciwciała są efektywnie transportowane przez łożysko do płodu, co potwierdzono wyższym poziomem przeciwciał w próbkach krwi pępowinowej w porównaniu z próbkami krwi matczynej.^{22 23}

Stosunek mian przeciwciał w krwi pępowinowej do krwi matczynej wynosił od 1,53 do 1,89, w zależności od szczepu wirusa, co potwierdza efektywność transportu przezłożyskowego i wskazuje na możliwość zapewnienia biernej ochrony niemowlętom w pierwszych miesiącach życia.²⁴

Skuteczność kliniczna hemaglutynininy

Skuteczność szczepionek zawierających wysokie dawki hemaglutynininy

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu skuteczności (FIM12) przeprowadzonym w USA i Kanadzie, porównywano skuteczność trójwalentnej szczepionki o wysokiej dawce (TIV-HD, zawierającej 60 µg HA/szczep) ze szczepionką o standardowej dawce u osób dorosłych w wieku 65 lat i starszych. Badanie przeprowadzono w dwóch sezonach grypowych (2011-2012 i 2012-2013), a pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie potwierdzonej laboratoryjnie grypy w powiązaniu z chorobą grypopodobną (ILI).²⁵

Wyniki badania wykazały, że szczepionka o wysokiej dawce hemaglutynininy zapewniała lepszą ochronę niż szczepionka o standardowej dawce, osiągając wstępnie określone kryterium wyższości statystycznej dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Względna skuteczność TIV-HD w zapobieganiu chorobie grypopodobnej została potwierdzona w analizie danych. ^{9,1%) zostało spełnione.”>26}

Redukcja hospitalizacji dzięki szczepieniu

W grupowo randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym w domach opieki w USA oceniano względną skuteczność szczepionki o wysokiej dawce (TIV-HD) względem szczepionki przeciw grypie o standardowej dawce w aspekcie hospitalizacji. Badanie, przeprowadzone w sezonie grypowym 2013-2014, objęło 53 008 osób.²⁷

Wyniki badania wykazały, że zastosowanie szczepionki o wysokiej dawce hemaglutynininy (TIV-HD) znacząco zmniejszyło częstość przyjęć do szpitala z powodu chorób układu oddechowego (główny cel) o 12,7% w porównaniu z placówkami, w których mieszkańcy otrzymali szczepionki przeciw grypie o standardowej dawce. Ponadto, zastosowanie TIV-HD zmniejszyło liczbę przyjęć do szpitala z powodu zapalenia płuc o 20,9% oraz przyjęć do szpitala ze wszystkich przyczyn o 8%.²⁸

Badania obserwacyjne

Dodatkowe dowody skuteczności szczepionek z wysoką dawką hemaglutynininy pochdzą z badań retrospektywnych przeprowadzonych w ciągu 8 sezonów grypowych i obejmujących ponad 24 miliony osób w wieku 65 lat i starszych. Badania te potwierdziły lepszą ochronę zapewnianą przez szczepionkę TIV-HD w porównaniu ze szczepionkami o standardowej dawce hemaglutynininy. Szczepionka o wysokiej dawce zmniejszyła ryzyko hospitalizacji z powodu grypy o 13,4%, hospitalizacje z przyczyn sercowo-oddechowych o 17,9% oraz hospitalizacje ze wszystkich przyczyn o 8,1%.<sup data-drug="Efluelda Tetra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kilka badań retrospektywnych, ponad 8 sezonów grypowych oraz ponad 24 miliony osób w wieku 65 lat i starszych, potwierdziło lepszą ochronę zapewnianą przez TIV-HD, w porównaniu ze szczepionkami w standardowej dawce, przed powikłaniami po grypie takimi jak zapalenie płuc i hospitalizacja z powodu grypy (13,4% (95% CI: 7,3% do 19,2%, p <0,001)), hospitalizacje z przyczyn sercowo-oddechowych 17,9% (95% CI: 14,9% do 20,9%, p <0,001) i hospitalizacje ze wszystkich przyczyn 8,1% (95% CI: 5,9% do 10,3%, p 29

Skuteczność u dzieci

Skuteczność szczepionki Influvac Tetra u dzieci w wieku od 6 do 35 miesięcy oceniono w badaniu kontrolnym (INFQ3003) przeprowadzonym w ciągu 3 sezonów grypy od 2017 do 2019 roku w Europie i Azji. Zdrowe dzieci otrzymały dwie dawki szczepionki Influvac Tetra (N=1005) lub szczepionki kontrolnej niebędącej szczepionką przeciw grypie (N=995) w odstępie około 28 dni.³⁰

Ocena skuteczności obejmowała zapobieganie grypie wywołanej jakimkolwiek szczepem wirusa typu A i/lub B, potwierdzonej laboratoryjnie metodą RT-PCR. Skuteczność szczepionki Influvac Tetra w zapobieganiu grypie wywołanej przez jakikolwiek szczep wirusa grypy wyniosła 54% (95% CI: 37-66%), a w przypadku szczepów wirusa potwierdzonych w hodowli komórkowej odpowiadających szczepom zawartym w szczepionce, skuteczność wzrosła do 68% (95% CI: 45-81%).³¹

Skuteczność szczepionki VaxigripTetra w zapobieganiu potwierdzonej laboratoryjnie grypie oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym w 4 regionach na świecie. Badanie objęło ponad 5 400 dzieci w wieku od ukończenia 6. miesiąca do ukończenia 35. miesiąca życia. Wyniki wykazały, że szczepionka VaxigripTetra zmniejszyła ryzyko zachorowania na grypę wywołaną przez jakikolwiek wirus typu A lub B o 52,03% (95% CI: 40,24-61,66%), a w przypadku szczepów podobnych do tych zawartych w szczepionce, skuteczność była jeszcze wyższa i wyniosła 69,33% (95% CI: 51,93-81,03%).³²

Skuteczność w ciąży i ochrona niemowląt

Szczególnie istotne jest zapewnienie ochrony przeciw grypie niemowlętom poniżej 6. miesiąca życia, ponieważ są one w grupie wysokiego ryzyka zachorowania na grypę, co skutkuje wysokim odsetkiem hospitalizacji. Ponieważ szczepionki przeciw grypie nie są wskazane do czynnego uodpornienia w tej grupie wiekowej, jedną z metod zapewnienia ochrony jest szczepienie kobiet w ciąży, które prowadzi do przekazania przeciwciał ochronnych przez łożysko.³³

Badania kliniczne wykazały skuteczność szczepionki trójwalentnej Vaxigrip u niemowląt urodzonych przez matki, które otrzymały szczepionkę w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Randomizowane, kontrolowane badania kliniczne IV fazy przeprowadzone w Mali, Nepalu i RPA wykazały skuteczność szczepionki w zapobieganiu grypie potwierdzonej laboratoryjnie zarówno u kobiet w ciąży, jak i u ich niemowląt do około 6. miesiąca życia. W badaniu przeprowadzonym w RPA skuteczność szczepionki u niemowląt wyniosła 48,8% (95% CI: 11,6-70,4%).³⁴

Obserwacje wskazują na słabnącą z upływem czasu ochronę niemowląt urodzonych przez zaszczepione matki. W badaniu przeprowadzonym w RPA skuteczność szczepionki była najwyższa wśród niemowląt w wieku 8 tygodni lub młodszych (85,8%), a następnie zmniejszała się z upływem czasu. Podobny trend zaobserwowano w badaniu w Mali, gdzie ochrona zmniejszała się w ciągu 6 miesięcy po urodzeniu.^{8 do 16 tygodni i 30,4% (95% CI, -154,9 do 82,6) dla niemowląt w wieku >16 do 24 tygodni życia. […] W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Mali również zaobserwowano trend większej skuteczności trójwalentnej inaktywowanej szczepionki przeciw grypie u niemowląt podczas pierwszych 4 miesięcy po urodzeniu, z mniejszą skutecznością w 5 miesiącu obserwacji i znacznym spadkiem w ciągu 6 miesiąca kiedy ochrona nie jest dłużej widoczna.”>35}

Jednoczesne podanie hemaglutynininy ze szczepionkami przeciw COVID-19

W otwartym badaniu klinicznym (NCT04969276) oceniono jednoczesne podanie szczepionki Efluelda Tetra ze szczepionką mRNA przeciw COVID-19. Zdrowi dorośli w wieku 65 lat i starsi zostali podzieleni na trzy grupy: grupa 1 otrzymała tylko szczepionkę Efluelda Tetra (N=92), grupa 2 otrzymała szczepionkę Efluelda Tetra jednocześnie z dawką przypominającą szczepionki przeciw COVID-19 zawierającej 100 µg mRNA (zmodyfikowany nukleozyd) co najmniej 5 miesięcy po drugiej dawce cyklu szczepienia podstawowego (N=100), grupa 3 otrzymała tylko dawkę przypominającą szczepionki przeciw COVID-19.³⁶

Wyniki badania wykazały, że jednoczesne podanie szczepionek nie spowodowało różnic w odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę przeciw grypie mierzonej testem hamowania hemaglutynacji. Ponadto, jednoczesne podanie skutkowało podobnymi odpowiedziami na szczepionkę mRNA przeciw COVID-19 badanymi testem na obecność przeciwciał IgG przeciw białku S.³⁷

Porównanie zawartości hemaglutyniny w różnych szczepionkach przeciw grypie