Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gadoteridol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gadoteridolu

Gadoteridol, substancja czynna leku ProHance, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania te obejmowały testy toksyczności, mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Toksyczność ogólna gadoteridolu

W badaniach toksyczności ostrej prowadzonych na myszach i szczurach ustalono, że maksymalna dawka nieletalna gadoteridolu wynosiła odpowiednio 7 mmol/kg masy ciała dla myszy i 10 mmol/kg masy ciała dla szczurów. Wartości te przekraczają maksymalną dawkę kliniczną odpowiednio 20-krotnie i 30-krotnie, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa tego związku.²

W przypadku badań toksyczności podchronicznej prowadzonych przez 28 dni na szczurach i psach, zaobserwowano występowanie wakuolizacji w nabłonku kory nerek przy dawkach przewyższających odpowiednio 0,3 mmol/kg masy ciała u szczurów i 1 mmol/kg masy ciała u psów. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmiany te były odwracalne po zakończeniu podawania substancji.³

Badania na psach wykazały również, że pojedyncze podanie dożylne gadoteridolu (0,5 M) w dawkach sięgających 1,50 mmol/kg masy ciała nie wpływało niekorzystnie na parametry hemostatyczne oraz nie zaburzało poziomu żelaza w surowicy krwi. Dodatkowo, nie stwierdzono potencjału podrażniającego po podaniu dotętniczym, co ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania przy obrazowaniu naczyń.⁴

Potencjał mutagenny gadoteridolu

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego ProHance. Substancja nie powodowała uszkodzeń genetycznych w testach na Salmonella typhimurium i Escherichia coli, a także w komórkach chłonnych myszy. Ponadto, gadoteridol nie indukował aberracji chromosomalnych w komórkach CHO in vitro, w komórkach szpiku kostnego myszy in vivo, ani w badaniu micronucleus assay in vivo u myszy po podaniu dożylnym dawek sięgających 5,0 mmol/kg masy ciała.⁵

Potencjał rakotwórczy gadoteridolu

Ze względu na fakt, że ProHance jest produktem przeznaczonym do pojedynczego podawania oraz nie wykazuje potencjalnych działań mutagennych, nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach oceniających właściwości rakotwórcze gadoteridolu. Brak działania mutagennego sugeruje niskie ryzyko karcynogenezy.⁶

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania wpływu gadoteridolu na rozmnażanie przeprowadzone zostały na szczurach i królikach. Nie stwierdzono wpływu na proces rozmnażania i przebieg ciąży po dożylnym podaniu gadoteridolu samicom (przed i po zapłodnieniu) oraz samcom w dawce 1,5 mmol/kg masy ciała/dobę, która jest 15 razy większa niż zalecana dawka u ludzi.⁷

W szczegółowych badaniach płodności i rozmnażania na szczurach i królikach ustalono, że dawka nie wywołująca zauważalnych zmian (NOEL) wynosiła:

• Dla samic i samców szczurów: 6 mmol/kg masy ciała lub więcej
• Dla potomstwa szczurów: 6 mmol/kg masy ciała lub więcej (20 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi wynosząca 0,3 mmol/kg mc.)

⁸

W badaniach teratogenności prowadzonych na królikach i szczurach, przy zastosowaniu dawek dobowych przewyższających zalecaną dawkę u ludzi (0,1 mmol/kg mc.) odpowiednio 60-krotnie i około 100-krotnie, nie stwierdzono wpływu gadoteridolu na rozwój embrionu i płodu.⁹

Należy jednak zaznaczyć, że podawanie ProHance królikom w dawce 6 mmol/kg masy ciała na dobę (dawka 20-krotnie wyższa niż maksymalna dawka zalecana u ludzi lub 7-krotnie wyższa po przeliczeniu na mmol/m²) przez 13 dni w okresie ciąży prowadziło do zwiększenia częstości poronień samoistnych oraz przedwczesnych porodów.¹⁰

W odniesieniu do płodności, badania wykazały, że ProHance nie wpływał na płodność szczurów przy ekspozycji (AUC) przewyższającej ekspozycję dla ludzi 9,1-krotnie przy dawce 0,1 mmol/kg masy ciała oraz 2,7-krotnie przy dawce 0,3 mmol/kg masy ciała.¹¹

Zestawienie parametrów bezpieczeństwa gadoteridolu

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa gadoteridolu wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji w kontekście klinicznym. Szczególnie istotne są następujące aspekty:

• Wysoki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do toksyczności ostrej (20-30 razy wyższy niż dawka kliniczna)
• Odwracalność zmian nerkowych obserwowanych w badaniach toksyczności podchronicznej
• Brak działania mutagennego i genotoksycznego
• Brak wpływu na rozmnażanie i rozwój embrionalny/płodowy przy dawkach znacznie przekraczających dawki kliniczne
• Brak wpływu na parametry hemostatyczne i gospodarkę żelazem

¹²

Jedyne zidentyfikowane ryzyko związane z dużymi dawkami (20-krotnie wyższymi niż dawka kliniczna) dotyczy zwiększonej częstości poronień samoistnych i przedwczesnych porodów u królików, co nie powinno mieć jednak znaczenia w warunkach klinicznych, gdzie stosuje się pojedyncze dawki znacznie niższe.¹³

Podsumowując, przeprowadzone badania przedkliniczne nie ujawniają istotnych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów przy stosowaniu gadoteridolu zgodnie z zaleceniami klinicznymi.¹⁴