Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gabapentyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie gabapentyny

Gabapentyna została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo stosowania w różnych aspektach: potencjalne działanie rakotwórcze, właściwości mutagenne, wpływ na płodność oraz działanie teratogenne. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dla klinicystów dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku u pacjentów.

Potencjalne działanie rakotwórcze

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego przeprowadzono dwuletnie badania na modelach zwierzęcych. Myszom podawano gabapentynę z pokarmem w dawkach 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę, natomiast szczury otrzymywały dawki 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę. Wyniki wykazały statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki, jednak efekt ten obserwowano wyłącznie u samców szczurów, którym podawano najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg/dobę).¹

Maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu szczurów otrzymujących dawkę 2000 mg/kg/dobę 10-krotnie przekraczało stężenia leku w osoczu u ludzi otrzymujących maksymalną dawkę terapeutyczną 3600 mg gabapentyny na dobę. Należy podkreślić, że rozwijające się nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości – nie wpływały one na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych.²

W związku z powyższym, znaczenie rozwoju nowotworów z komórek zrazikowych trzustki występujących u samców szczura dla potencjalnego ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Właściwości mutagenne

Liczne badania wykazały, że gabapentyna nie posiada potencjału genotoksycznego. W standardowych badaniach in vitro prowadzonych na komórkach bakterii lub ssaków nie stwierdzono działania mutagennego gabapentyny.⁴

Ponadto gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Co istotne, nie indukowała również powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁵

Wpływ na płodność

Badania oceniające wpływ gabapentyny na płodność i rozrodczość przeprowadzono na szczurach, którym podawano dawki do 2000 mg/kg, co odpowiada około 5-krotności maksymalnej dawki u człowieka wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała. W tych badaniach nie obserwowano żadnych działań niepożądanych gabapentyny w odniesieniu do płodności czy rozrodczości.⁶

Potencjalne działanie teratogenne

Badania teratogenności przeprowadzono na modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach i królikach. Wyniki wykazały, że gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupami kontrolnymi u potomstwa badanych zwierząt. Myszy otrzymywały dawki do 50 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (co odpowiada czterokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²). Szczury otrzymywały dawki do 30 razy wyższe (pięciokrotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²), a króliki dawki do 25 razy wyższe (ośmiokrotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²).⁷

Warto jednak odnotować, że u gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i tylnych, co wskazywało na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te obserwowano w następujących okolicznościach:

• U ciężarnych myszy w okresie organogenezy po doustnym podaniu dawek wynoszących 1000 lub 3000 mg/kg/dobę⁸
• U szczurów, które otrzymywały dawkę 2000 mg/kg przed kopulacją i przez cały okres ciąży⁹

Powyższe dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Istotne jest, że działania teratogennego nie stwierdzono u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę, co odpowiada około połowie dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m².¹¹

Wpływ na rozwój układu moczowego u szczurów

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano pewne działania niepożądane dotyczące rozwoju układu moczowego u szczurów. W badaniu oceniającym wpływ na płodność i ogólną rozrodczość szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i (lub) wodonercza przy dawce wynoszącej 2000 mg/kg/dobę.¹²

Podobne efekty zaobserwowano przy dawce wynoszącej 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym oraz przy dawkach wynoszących 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym. Znaczenie tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Dawki te również odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹³

Badania na królikach

W badaniu teratologicznym na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Efekt ten wystąpił przy dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę podawanych ciężarnym królikom w okresie organogenezy. Dawki te odpowiadają około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹⁴

Warto podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia tych skutków u ludzi.¹⁵

Zestawienie wyników badań przedklinicznych

Prezentowane dane przedkliniczne stanowią istotne źródło informacji dla klinicystów, pozwalając na bardziej świadome podejmowanie decyzji terapeutycznych dotyczących stosowania gabapentyny, szczególnie u kobiet w ciąży i pacjentów z zaburzeniami rozrodczości. Dane wykazują względne bezpieczeństwo stosowania gabapentyny, jednak wskazują na potrzebę ostrożności w pewnych grupach pacjentów, zwłaszcza w przypadku stosowania u kobiet ciężarnych, ze względu na potencjalne ryzyko dla rozwoju płodu.