Właściwości farmakokinetyczne
Fentermina

Właściwości farmakokinetyczne fenterminy

Fenetermina stanowi jedną z substancji czynnych produktu leczniczego Qsiva, dostępnego w różnych dawkach (3,75 mg + 23 mg, 7,5 mg + 46 mg, 11,25 mg + 69 mg oraz 15 mg + 92 mg) w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Charakterystyka farmakokinetyczna fenterminy obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Wchłanianie fenterminy

Fenetermina charakteryzuje się wysoką dostępnością biologiczną wynoszącą od 75% do 85%. Po doustnym podaniu produktu leczniczego Qsiva, maksymalne stężenie fenterminy w osoczu (Cmax) osiągane jest po medianie czasu (Tmax) wynoszącej 6 godzin, przy czym obserwowany zakres waha się od 2 do 10 godzin po podaniu dawki. Istotną obserwacją kliniczną jest brak znaczącego wpływu pokarmu na dostępność biologiczną fenterminy, co ułatwia stosowanie leku bez konieczności dostosowywania do posiłków.²

Dystrybucja fenterminy

Fenetermina charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 17,5%. Średnia objętość dystrybucji po podaniu doustnym (V/F) fenterminy po pojedynczej dawce doustnej 7,5 mg + 46 mg produktu leczniczego Qsiva wynosi 369 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję substancji do tkanek pozanaczyniowych.³

Metabolizm fenterminy

Fenetermina nie podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka i jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej w moczu. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm fenterminy jest CYP3A4. Metabolity fenterminy powstają w wyniku procesów p-hydroksylacji oraz N-oksydacji, jednak stanowią one jedynie niewielki odsetek podanej dawki – odpowiednio 3-4% i mniej niż 5% dawki jest wydalane w moczu w postaci tych metabolitów.⁴

Eliminacja fenterminy

Okres półtrwania fenterminy w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi 21 godzin. Pozorny całkowity klirens (CL/F) fenterminy z osocza po podaniu doustnym wynosi 7,84 l/godz. Główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe – około 75-85% podanej dawki fenterminy jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu, co potwierdza niewielki udział procesów metabolicznych w eliminacji tej substancji.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka fenterminy wykazuje charakterystykę liniową – zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu dawki produktu Qsiva, parametry Cmax i AUC fenterminy w osoczu zwiększają się liniowo wraz ze wzrastającymi dawkami. Podczas stosowania wielokrotnych dawek Qsiva obserwuje się kumulację fenterminy, co objawia się 2,5- do 2,9-krotnym zwiększeniem wartości Cmax i AUC.⁶

Wpływ czynników patofizjologicznych na farmakokinetykę fenterminy

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę fenterminy, co wynika z faktu, że substancja ta jest eliminowana głównie przez nerki. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przewidywano zwiększenie AUCss (pole pod krzywą stężenia w stanie stacjonarnym) ekspozycji na fenterminę w osoczu w następującym stopniu:⁷

• Łagodne zaburzenia czynności nerek – zwiększenie o 24%
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek – zwiększenie o 59%
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek – zwiększenie o 150%

⁸

Brak jest informacji dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego Qsiva u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, co stanowi istotne ograniczenie w planowaniu terapii u takich pacjentów.⁹

Przeprowadzono symulacje metodą Monte Carlo przy użyciu końcowych populacyjnych modeli farmakokinetyki fenterminy i topiramatu w celu przewidzenia poziomów ekspozycji u osób otyłych przy różnych stopniach czynności nerek. Wyniki tych symulacji przedstawia poniższa tabela:¹⁰

¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby również wpływają na farmakokinetykę fenterminy, choć w mniejszym stopniu niż zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stopień 5-6 w skali Child-Pugh) ekspozycja na fenterminę była o 37% większa w porównaniu ze zdrowymi dobranymi osobami kontrolnymi. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień 7-9 w skali Child-Pugh) ekspozycja była większa o 60% w porównaniu z osobami zdrowymi.¹²

Brak jest danych na temat farmakokinetyki fenterminy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≥10 w skali Child-Pugh), co stanowi istotne ograniczenie w planowaniu terapii w tej grupie pacjentów.¹³

Wpływ wieku i BMI

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek pacjentów (w zakresie 18-70 lat) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fenterminy. Podobnie, wartość wskaźnika masy ciała (BMI) zasadniczo nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tej substancji. Jest to istotna obserwacja, ponieważ Qsiva jest stosowana właśnie u pacjentów z podwyższonym BMI.^{14 15}

Charakterystyka farmakokinetyczna fenterminy – podsumowanie

Fenetermina charakteryzuje się wysoką dostępnością biologiczną (75-85%), umiarkowanym czasem osiągania stężenia maksymalnego (mediana 6 godzin), niskim stopniem wiązania z białkami osocza (17,5%) i stosunkowo długim okresem półtrwania (21 godzin). Jest metabolizowana w niewielkim stopniu, głównie przez CYP3A4, a wydalana przede wszystkim w postaci niezmienionej przez nerki (75-85% dawki). Farmakokinetyka wykazuje liniowość w zakresie stosowanych dawek. Zaburzenia czynności nerek i wątroby wpływają istotnie na farmakokinetykę fenterminy, zwiększając ekspozycję na lek, co może wymagać dostosowania dawkowania. Natomiast wiek (w zakresie 18-70 lat) i BMI nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tej substancji.¹⁶