Właściwości farmakokinetyczne
Entekawir

Właściwości farmakokinetyczne entekawiru

Entekawir wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, znaczącą biodostępnością oraz specyficznym schematem dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Szczegółowa charakterystyka tych właściwości ma istotne znaczenie kliniczne, wpływając na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w różnych grupach pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B.

Wchłanianie

Entekawir wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie 0,5-1,5 godziny od momentu podania. Całkowita biodostępność leku nie została dotychczas precyzyjnie określona, jednak na podstawie oceny ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem oszacowano, że wynosi ona nie mniej niż 70%.¹

W szerokim zakresie dawkowania od 0,1 do 1 mg podczas podawania dawek wielokrotnych obserwuje się proporcjonalny wzrost C_max i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi farmakokinetycznej (stacjonarny) uzyskiwany jest w ciągu 6-10 dni od rozpoczęcia dawkowania raz na dobę, przy około 2-krotnej kumulacji leku.²

W stanie równowagi dynamicznej, wartości C_max i C_min wynoszą odpowiednio:

• 4,2 ng/ml i 0,3 ng/ml przy dawce 0,5 mg³
• 8,2 ng/ml i 0,5 ng/ml przy dawce 1 mg⁴

Istotne jest, że u zdrowych ochotników wykazano biorównoważność między tabletkami a roztworem doustnym entekawiru, co oznacza, że obie te postaci farmaceutyczne mogą być stosowane zamiennie.⁵

Wpływ posiłków na wchłanianie

Przyjęcie 0,5 mg entekawiru wraz z posiłkiem istotnie modyfikuje parametry farmakokinetyczne leku. Podanie ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje:

• nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku wobec 0,75 godz. na czczo)
• zmniejszenie C_max o 44-46%
• zmniejszenie AUC o 18-20%⁶

Chociaż zmniejszenie C_max i AUC uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów, którzy uprzednio nie otrzymywali analogów nukleozydów, to u chorych nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną może to potencjalnie wpływać na skuteczność entekawiru.⁷

Dystrybucja

Oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. W badaniach in vitro wykazano, że około 13% entekawiru wiąże się z białkami osocza.⁸ Stosunkowo niski stopień wiązania z białkami osocza przyczynia się do dobrej penetracji leku do tkanek i narządów.

Metabolizm

Entekawir charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem. Nie jest on substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego cytochromu P450 (CYP450), co znacząco zmniejsza potencjał interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁹

Po podaniu entekawiru znakowanego izotopem węgla ¹⁴C nie stwierdzono obecności sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych w krążeniu. Obserwowano jedynie niewielkie ilości metabolitów fazy II, w postaci glukuronidów i siarczanów.¹⁰ Sugeruje to, że większość leku jest wydalana w postaci niezmienionej.

Eliminacja

Entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej.¹¹ Klirens nerkowy entekawiru nie zależy od dawki i mieści się w granicach 360-471 ml/min, co sugeruje, że lek ten przenika do moczu zarówno poprzez mechanizm przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie aktywnego wydzielania kanalikowego.¹²

Po osiągnięciu C_max, stężenie entekawiru w osoczu zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 128-149 godzin.¹³ Wskaźnik kumulacji leku w trakcie dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że efektywny okres półtrwania podczas kumulacji wynosi około 24 godziny.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę entekawiru

Niewydolność wątroby

Parametry farmakokinetyczne entekawiru u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁵ Oznacza to, że u pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania entekawiru ze względu na zmiany w jego farmakokinetyce.

Niewydolność nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny.¹⁶ U pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych tego leku, co ma bezpośrednie przełożenie na konieczność dostosowania dawkowania.

W czasie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki entekawiru, natomiast w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) jedynie 0,3%.¹⁷

Szczegółowe parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, ale z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek, przedstawiono w poniższej tabeli:

¹⁸

Z danych tych wynika, że wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny następuje: zwiększenie C_max, znaczące zwiększenie AUC oraz zmniejszenie klirensu nerkowego (CLR) i całkowitego klirensu (CLT/F) entekawiru. Zmiany te są szczególnie wyraźne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, co uzasadnia konieczność modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.

Stan po przeszczepieniu wątroby

Narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n=9) w ustalonych dawkach, było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek.¹⁹ U tych pacjentów do wyższego narażenia na entekawir przyczyniały się przede wszystkim zaburzenia czynności nerek, które często towarzyszą immunosupresji.

Farmakokinetyka entekawiru w populacjach szczególnych

Wpływ płci

Wartość AUC entekawiru była o 14% wyższa u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało przede wszystkim z różnic w czynności nerek i masie ciała.²⁰ Po uwzględnieniu poprawki na klirens kreatyniny i masę ciała nie stwierdzano jednak istotnych różnic w stopniu narażenia na lek między obiema płciami. Oznacza to, że sama płeć nie jest czynnikiem determinującym konieczność modyfikacji dawkowania entekawiru.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru został zbadany poprzez porównanie osób w podeszłym wieku (65-83 lata, średni wiek: kobiety 69 lat, mężczyźni 74 lata) z osobami młodymi (20-40 lat, średni wiek: kobiety 29 lat, mężczyźni 25 lat).²¹

AUC było o 29% wyższe u osób w podeszłym wieku, co wynikało głównie z różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po uwzględnieniu tych czynników, AUC u osób starszych było jedynie o 12,5% wyższe niż u osób młodych.²²

Badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 16 do 75 lat wykazały, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru.²³ Dlatego nie jest wymagana rutynowa modyfikacja dawkowania wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, choć należy uwzględnić potencjalne zmiany w czynności nerek, które często występują u osób starszych.

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyki w różnych populacjach etnicznych nie wykazały, aby rasa była istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru.²⁴ Należy jednak zaznaczyć, że wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej (azjatyckiej) ze względu na zbyt małą liczebność reprezentantów innych grup etnicznych w przeprowadzonych badaniach.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby.²⁶

U pacjentów pediatrycznych, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, stosowano entekawir w dawce 0,015 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 0,5 mg) raz na dobę. Ekspozycja na lek w tej grupie była zbliżona do ekspozycji osiąganej u osób dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę.²⁷

Wartości parametrów farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów wynosiły:

• C_max: 6,31 ng/ml
• AUC(0-24): 18,33 ng·h/ml
• C_min: 0,28 ng/ml²⁸

Dodatkowo w badaniu 028 oceniano także farmakokinetykę entekawiru u 19 dzieci i młodzieży, którzy wcześniej otrzymywali lamiwudynę. W tej grupie pacjentów stosowano wyższą dawkę entekawiru – 0,030 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 1,0 mg) raz na dobę. Ekspozycja na lek była zbliżona do tej osiąganej u osób dorosłych otrzymujących dawkę 1,0 mg raz na dobę, przy czym wartości parametrów farmakokinetycznych wynosiły:

• C_max: 14,48 ng/ml
• AUC(0-24): 38,58 ng·h/ml
• C_min: 0,47 ng/ml²⁹