Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Entekawir

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania entekawiru

Entekawir został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa stosowania. Badania te objęły różne modele zwierzęce oraz liczne aspekty toksykologiczne, w tym wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, rozrodczość, embriotoksyczność, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy. Wyniki tych badań dostarczają kompleksowych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na psach po wielokrotnym podaniu entekawiru zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki, przy których nie obserwowano tych działań niepożądanych, odpowiadały ekspozycji 19-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 10-krotnie (dla dawki 1 mg) przewyższającej narażenie występujące u ludzi. Co istotne, podobnych zaburzeń nie stwierdzono w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez okres jednego roku, osiągając ekspozycję przekraczającą ponad 100-krotnie narażenie występujące u ludzi.²

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania toksykologiczne dotyczące rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir przez okres do 4 tygodni, nie wykazały obniżonej płodności ani u samców, ani u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie substancji. Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką przeprowadzonych u gryzoni oraz psów zaobserwowano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów) w przypadkach, gdy narażenie przekraczało ≥26-krotnie ekspozycję występującą u ludzi. Warto podkreślić, że w rocznym badaniu przeprowadzonym na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.³

Wpływ na ciążę i rozwój płodu

Przy podawaniu entekawiru ciężarnym samicom szczurów i królików w dawkach przekraczających 21-krotnie narażenie występujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani toksycznego działania na przebieg ciąży. Jednakże przy wyższych poziomach narażenia zaobserwowano następujące efekty:

• U szczurów: objawy toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała płodów, wady ogona i kręgów, zaburzenia kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra.⁴
• U królików: objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) oraz zwiększoną częstość występowania 13. żebra.⁵

W badaniach około- i pourodzeniowych u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, w którym entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁶

Badania u młodych zwierząt

U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od 110 do 114 dnia po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku. Efekt ten obserwowano przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę szeroki margines ekspozycji, obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Ocena genotoksyczności

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał genotoksyczny entekawiru. Nie stwierdzono genotoksyczności w następujących badaniach:

• testy mikrobiologiczne mutagenności Amesa
• testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• badania mikrojądrowe i naprawy DNA u szczurów⁸

Należy jednak zauważyć, że w stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁹

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości zaobserwowano:

• U samców myszy: zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, gdy narażenie przewyższało 4-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 2-krotnie (dla dawki 1 mg) narażenie występujące u ludzi. Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Co istotne, zjawiska tego nie stwierdzono u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowy mechanizm powstawania nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzny.¹⁰
• Zwiększoną częstość innych nowotworów przy dużym narażeniu przez całe życie zwierzęcia:
  • glejaki mózgu u samic i samców szczurów
  • rak wątroby u samców myszy
  • łagodne guzy naczyniowe u samic myszy
  • gruczolaki i raki wątroby u samic szczurów¹¹

Należy podkreślić, że nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian nowotworowych. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane i wymaga dalszych badań.¹²

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa entekawiru w badaniach przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne dostarczają kompleksowych informacji o profilu bezpieczeństwa entekawiru. Najważniejsze obserwacje obejmują:

• Przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym u psów – efekt gatunkowo specyficzny, niewystępujący u innych badanych gatunków zwierząt¹³
• Potencjalne działanie toksyczne na jądra przy bardzo wysokich dawkach¹⁴
• Toksyczne działanie na zarodek/płód przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne¹⁵
• Brak istotnej genotoksyczności w standardowych testach¹⁶
• Zwiększoną częstość nowotworów płuc u samców myszy, prawdopodobnie związaną z gatunkowo specyficznym mechanizmem¹⁷

Większość obserwowanych efektów występowała przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie, co sugeruje dobry margines bezpieczeństwa dla terapeutycznego stosowania entekawiru u ludzi.¹⁸

¹⁹