Właściwości farmakodynamiczne
Entekawir

Mechanizm działania entekawiru

Entekawir jest analogiem guanozyny, wykazującym aktywność hamującą względem polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Po przedostaniu się do komórki ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Działanie entekawiru polega na konkurowaniu z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny o miejsce wiązania w polimerazie wirusowej.¹

Entekawir-TP hamuje trzy kluczowe aktywności polimerazy HBV:

• inicjację polimerazy HBV
• odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
• syntezę dodatniej nici DNA HBV

²

Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM, co świadczy o wysokim powinowactwie substancji do tego enzymu. Jednocześnie entekawir-TP wykazuje znacznie mniejsze powinowactwo do polimeraz komórkowych DNA α, β i δ, dla których stała Ki wynosi od 18 do 40 μM. Tak duża różnica w powinowactwie (ponad 10000-krotna) zapewnia wysoki poziom selektywności działania entekawiru względem wirusa, oszczędzając komórki gospodarza.³

Istotne jest, że nawet przy zastosowaniu dużych dawek entekawiru nie obserwuje się znaczącego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2, dla których stała Ki wynosi powyżej 160 μM. Potwierdza to bezpieczeństwo stosowania substancji w odniesieniu do metabolizmu mitochondrialnego, co ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia uszkodzenia komórek wątroby. ^{160 μM).”>4}

Aktywność przeciwwirusowa entekawiru

Entekawir wykazuje silne działanie przeciwwirusowe, hamując syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC₅₀) w stężeniu zaledwie 0,004 μM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Jest to wartość wskazująca na bardzo wysoką skuteczność leku już przy niskich stężeniach.⁵

W przypadku szczepów HBV z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr) zawierającymi substytucje rtL180M i rtM204V, mediana EC₅₀ entekawiru jest nieco wyższa i wynosi 0,026 μM (zakres 0,010-0,059 μM). Mimo tego wzrostu wartości EC₅₀, entekawir zachowuje znaczącą aktywność przeciwwirusową wobec tych wariantów wirusa.⁶

Co szczególnie istotne, wirusy rekombinowane zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V, które warunkują oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Oznacza to, że entekawir może być skuteczną opcją terapeutyczną także dla pacjentów, u których rozwinęła się oporność na adefowir.⁷

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

W złożonych badaniach przeprowadzonych w hodowlach komórkowych wykazano, że entekawir nie wchodzi w niekorzystne interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HBV i HIV. Abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV.⁸

Podobnie, w badaniach działania przeciwko HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał działania antagonistycznego w stosunku do wymienionych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) lub emtrycytabiny. Brak antagonizmu pozwala na stosowanie entekawiru w skojarzeniu z tymi lekami, co jest istotne w przypadku koinfekcji HBV/HIV.⁹

Wpływ na wirusa HIV

Analiza działania hamującego entekawiru na różne szczepy HIV-1 wykazała, że wartości EC₅₀ zmieniają się w szerokim zakresie od 0,026 do >10 μM. Najmniejsze wartości EC₅₀ obserwowano, gdy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. ^{10 µM. Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.”>10}

W warunkach hodowli komórkowej entekawir w stężeniach mikromolowych może wykazywać pewne działanie hamujące na HIV, szczególnie wobec szczepów z substytucją M184I. Natomiast szczepy HIV zawierające podstawienie M184V wykazują utratę wrażliwości na entekawir. Dlatego entekawir nie jest zalecany do leczenia zakażenia HIV i powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z koinfekcją HBV/HIV, którzy nie otrzymują skutecznej terapii przeciwko HIV.¹¹

Oporność na entekawir

Oporność w hodowlach komórkowych

Wirusy z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Jest to stosunkowo niewielki spadek wrażliwości, co oznacza, że u większości pacjentów z opornością na lamiwudynę entekawir może pozostać skuteczny.¹²

Znacznie większy problem stanowi wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój oporności na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250, które istotnie zmniejszają wrażliwość na lek. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] powodują zmniejszenie wrażliwości na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa.¹³

Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Dobra wiadomość jest taka, że substytucje warunkujące ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir, gdy występują samodzielnie, bez mutacji opornych na lamiwudynę.¹⁴

Ponadto, nie obserwowano tych substytucji przy braku LVDr w ponad 1000 sekwencjonowanych próbkach pobranych od pacjentów, co sugeruje, że mutacje oporności na entekawir rzadko rozwijają się de novo, a raczej pojawiają się na podłożu już istniejącej oporności na lamiwudynę.¹⁵

Mechanizm oporności polega na zmniejszeniu wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV. Warto zauważyć, że oporny HBV wykazuje także zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych, co może częściowo tłumaczyć, dlaczego nawet u pacjentów z opornością na entekawir obserwuje się pewien poziom supresji wirusologicznej.¹⁶

Skuteczność kliniczna entekawiru

Skuteczność entekawiru została udowodniona w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, potwierdzoną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Korzyści wynikające z 48-tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną, biochemiczną i serologiczną.¹⁷

Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV, co potwierdza szerokie spektrum zastosowania leku w różnych populacjach pacjentów.¹⁸

Poprawa histologiczna

W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w tej samej skali.¹⁹

Odpowiedź na leczenie u pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczności leczenia. Oznacza to, że entekawir jest skuteczny również u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby.²⁰

Zaobserwowano, że wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Jest to korzystna obserwacja, wskazująca, że pacjenci z bardziej aktywnym zapaleniem wątroby mogą uzyskać szczególnie duże korzyści z leczenia entekawirem.^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami.”>21}

Czynniki prognostyczne odpowiedzi na leczenie

W badaniach klinicznych zidentyfikowano kilka czynników prognostycznych, które wiązały się z lepszą odpowiedzią wirusologiczną na leczenie. U pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami i mieli dodatni wynik oznaczenia antygenu HBeAg, wyższy współczynnik odpowiedzi wirusologicznej (definiowanej jako miano DNA HBV <400 kopii/ml w 48. tygodniu) obserwowano, gdy:

• początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie wyższe od górnej granicy normy
• początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log₁₀ kopii/ml

<sup data-drug="Entecavir Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowe aktywności AlAT ≥ 2-krotnie wyższe od górnej granicy normy i początkowe wartości miana DNA wirusa HBV ≤ 9,0 log10 kopii/ml były związane z wyższą częstością odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA wirusa HBV 22

Co ważne, niezależnie od początkowych parametrów, u większości pacjentów stwierdzono zarówno histologiczną, jak i wirusologiczną odpowiedź na leczenie entekawirem, co potwierdza szerokie spektrum jego skuteczności.²³

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Jego kod ATC to J05AF10.²⁴