Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Entekawir

Niewydolność nerek i dostosowanie dawkowania

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania entekawiru. Propozycje zmian dawkowania określono na podstawie ekstrapolacji ograniczonej liczby danych, a ich bezpieczeństwa i skuteczności nie oceniano w warunkach klinicznych. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej.^{1 2}

Zaostrzenie zapalenia wątroby w trakcie leczenia i po jego zakończeniu

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stosunkowo często obserwuje się spontaniczne zaostrzenia, które charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie aktywności AlAT przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie terapii pojawiają się średnio po 4-5 tygodniach.^{3 4}

Pacjenci z wyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, wraz ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie obserwuje się zwiększenia stężenia bilirubiny ani nasilenia dekompensacji wątroby.^{5 6}

Pacjenci z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby

U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia.^{7 8}

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednak opisywano także ciężkie zaostrzenia, włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem.^{9 10}

Wśród pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tygodnie. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg.^{11 12}

Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować stan kliniczny pacjenta oraz wyniki badań laboratoryjnych. Jeżeli jest to konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe.^{13 14}

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby.^{15 16}

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów.^{17 18}

Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć.^{19 20}

Wskazania do przerwania leczenia

Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej.^{21 22}

Ciężkie przypadki powikłań

W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.^{23 24}

Grupy ryzyka

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.^{25 26}

Różnicowanie wzrostu aktywności aminotransferaz

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.^{27 28}

Oporność na leczenie i środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na lamiwudynę

Mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia.^{29 30}

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%.^{31 32}

Monitorowanie i testy oporności

W populacji nie odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia.^{33 34}

Leczenie skojarzone

Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.^{35 36}

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby i opornością na lamiwudynę

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby.^{37 38}

Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.^{39 40}

Dzieci i młodzież

Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥ 8,0 log₁₀ j.m./ml. Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność).^{41 42}

Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.^{43 44}

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem.^{45 46}

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D

Brak jest danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.^{47 48}

Pacjenci z koinfekcją HIV/HBV

Pacjenci nie otrzymujący HAART

Nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciwko HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), gdy stosowano entekawir. Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART.^{49 50}

Pacjenci otrzymujący HAART

Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm³).^{51 52}

Transmisja wirusa

Należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.^{53 54}

Laktoza

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.^{55 56}

Dla pacjentów z nietolerancją laktozy dostępny jest entekawir w postaci roztworu doustnego niezawierającego laktozy.⁵⁷