Działania niepożądane
Entekawir

Działania niepożądane entekawiru

Entekawir jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jak każdy lek, entekawir może powodować różnorodne działania niepożądane o różnym nasileniu i częstości występowania. Znajomość profilu bezpieczeństwa leku jest kluczowa dla właściwego prowadzenia terapii i monitorowania pacjentów.¹

Najczęstsze działania niepożądane

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej zgłaszane działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to:²

• Bóle głowy (9% pacjentów)³
• Zmęczenie (6% pacjentów)⁴
• Zawroty głowy (4% pacjentów)⁵
• Nudności (3% pacjentów)⁶

Zestawienie działań niepożądanych według układów i narządów

Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz na czterech badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnej ślepej próby. W badaniach tych 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n=862) lub lamiwudynę (n=858) przez okres do 107 tygodni.⁷

Poniżej przedstawiono działania niepożądane entekawiru zgodnie z klasyfikacją układów i narządów:

• Zaburzenia układu immunologicznego:
  • Rzadko: reakcje anafilaktoidalne/reakcje rzekomoanafilaktyczne^{8 9}
• Zaburzenia psychiczne:
  • Często: bezsenność¹⁰
• Zaburzenia układu nerwowego:
  • Często: bóle głowy, zawroty głowy, senność¹¹
• Zaburzenia żołądka i jelit:
  • Często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja¹²
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
  • Często: zwiększenie aktywności aminotransferaz¹³
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
  • Niezbyt często: wysypka, łysienie¹⁴
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
  • Często: zmęczenie¹⁵

Notowano również przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek.¹⁶

Szczególne działania niepożądane

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów zaobserwowano następujące nieprawidłowości:

• U 5% pacjentów aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową¹⁷
• U mniej niż 1% pacjentów aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową¹⁸
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów¹⁹
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów²⁰
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową u 11% pacjentów²¹
• Liczbę płytek poniżej 50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów²²

W badaniach klinicznych u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zaobserwowano:

• U 4% pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową²³
• U mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową²⁴
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 2% chorych²⁵
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 18% pacjentów²⁶
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów²⁷

Zaostrzenia w czasie leczenia

W trakcie leczenia obserwowano zaostrzenia zapalenia wątroby, które objawiały się podwyższeniem aktywności AlAT. W badaniach przeprowadzonych na pacjentach nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów:

• U 2% pacjentów leczonych entekawirem obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową²⁸
• Dla porównania, u 4% pacjentów leczonych lamiwudyną zaobserwowano takie zaostrzenie²⁹

W badaniach z udziałem pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną:

• U 2% pacjentów leczonych entekawirem stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową³⁰
• U 11% pacjentów leczonych lamiwudyną zaobserwowano takie zaostrzenie³¹

U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni. U większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii HBV DNA ≥ 2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub je poprzedzało.³² W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby.³³ W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów:

• U 6% pacjentów otrzymujących entekawir stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia³⁴
• U 10% pacjentów otrzymujących lamiwudynę zaobserwowano takie zaostrzenie³⁵
• Mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów otrzymujących entekawir to 23-24 tygodnie³⁶
• W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg³⁷

W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną:

• Zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% pacjentów otrzymujących entekawir³⁸
• Nie zaobserwowano tego u żadnego pacjenta otrzymującego lamiwudynę³⁹
• Obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła jednak tylko ograniczonej liczby pacjentów⁴⁰

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa.⁴¹

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV:

• Jedno badanie fazy 2 oceniające farmakokinetykę (badanie 028)⁴²
• Jedno badanie fazy 3 (badanie 189)⁴³

W badaniach tych uczestniczyło 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów. Byli oni leczeni entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni.⁴⁴

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych, z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży:

• Bardzo częste działanie niepożądane: neutropenia⁴⁵

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym (badanie 048), w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg na dobę (n=102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg na dobę (n=89).⁴⁶

U pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego – zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%).⁴⁷

Należy odnotować również:

• Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby⁴⁸
• Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102)⁴⁹
• Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%⁵⁰
• Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych⁵¹

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu leczenia:

• Pacjenci leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej⁵²
• 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej⁵³
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów⁵⁴
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa stwierdzono u 10% pacjentów⁵⁵
• Liczbę płytek poniżej 50 000/mm³ stwierdzono u 20% pacjentów⁵⁶

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV.⁵⁷

Różnice ze względu na płeć i wiek

Nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od:

• Płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych)⁵⁸
• Wieku (≈ 5% pacjentów powyżej 65 lat)⁵⁹

Tabela działań niepożądanych entekawiru

⁶⁰

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Stosowanie entekawiru wiąże się z szeregiem potencjalnych niebezpieczeństw, które wymagają szczególnej uwagi lekarzy prowadzących oraz pacjentów:

Zaostrzenia zapalenia wątroby

Jednym z najpoważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem entekawiru jest możliwość wystąpienia zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno w trakcie terapii, jak i po jej zakończeniu. Zaostrzenia obserwowane są jako znaczące wzrosty aktywności AlAT i mogą prowadzić do dekompensacji czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z już istniejącą niewyrównaną chorobą wątroby.⁶¹

Szczególnie niebezpieczne są zaostrzenia po zakończeniu leczenia (rebound), które mogą wystąpić nawet kilka miesięcy po odstawieniu leku (średnio 23-24 tygodnie). U pacjentów nieodpowiadających na lamiwudynę zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir.⁶²

Kwasica mleczanowa

Notowano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania entekawiru, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek. Jest to potencjalnie zagrażające życiu powikłanie, które wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.⁶³

Niewyrównana czynność wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby istnieje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z chorobą wątroby. W badaniu klinicznym skumulowany procent zgonów w tej grupie pacjentów wynosił 23%, a skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego wynosił 12%.⁶⁴

Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. W tej grupie pacjentów konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych.⁶⁵

Jednoczesne zakażenie HIV

Stosowanie entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują skutecznej terapii przeciwko HIV, wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności HIV na leki. Z tego powodu stosowanie entekawiru powinno być ograniczone do pacjentów z koinfekcją HIV/HBV, którzy otrzymują również skuteczną terapię przeciwretrowirusową.⁶⁶

Neutropenia u dzieci

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących entekawir obserwowano neutropenię jako bardzo częste działanie niepożądane. Konieczne jest monitorowanie parametrów morfologii krwi, zwłaszcza liczby neutrofili, u pediatrycznych pacjentów leczonych entekawirem.⁶⁷

Znajomość profilu bezpieczeństwa entekawiru oraz świadomość potencjalnych niebezpieczeństw związanych z jego stosowaniem umożliwia odpowiednie planowanie leczenia i monitorowanie pacjentów, co pozwala na wczesne wykrycie i właściwe postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.