Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Diklofenak

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania diklofenaku

Diklofenak jest substancją aktywną z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), która została szeroko przebadana w różnych modelach przedklinicznych. Dane pochodzące z badań przedklinicznych stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa tej substancji przed jej zastosowaniem u ludzi i dostarczają informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem.Badania przedkliniczne obejmują różne aspekty toksyczności, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego.¹

Konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu diklofenaku w dawkach terapeutycznych.² W badaniach toksyczności ostrej oraz po podaniu wielokrotnym, diklofenak nie wykazywał szczególnego ryzyka dla ludzi, poza zagrożeniami opisanymi w charakterystykach produktów leczniczych.^{3 4}

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej ustalono parametry LD₅₀ dla diklofenaku sodowego. Po podaniu domięśniowym u szczurów LD₅₀ wynosi powyżej 225 mg/kg masy ciała, a u myszy powyżej 250 mg/kg masy ciała.⁵ Po podaniu doustnym LD₅₀ wynosiło 390 mg/kg u myszy i 150 mg/kg u szczurów.⁶

Przewlekła toksyczność diklofenaku wykazana w badaniach na zwierzętach dotyczyła głównie uszkodzeń i owrzodzeń przewodu pokarmowego.⁷ Zmiany w przewodzie pokarmowym obserwowano po doustnych dawkach większych niż 0,5-2,0 mg/kg masy ciała, zależnie od gatunku zwierząt.⁸ Efekty te obserwowano w badaniach na szczurach, psach i małpach.⁹

W dwuletnim badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano diklofenak, wykazano zależny od dawki wzrost częstości występowania zakrzepicy serca w wyniku zmian zakrzepowych.^{10 11}

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania genotoksyczności, mutagenności i rakotwórczości z zastosowaniem diklofenaku w dawkach terapeutycznych nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{12 13}

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych danych dotyczących wpływu diklofenaku na rozrodczość i rozwój potomstwa. W tym zakresie zaobserwowano potencjalne ryzyko obejmujące różne aspekty procesu rozrodczego.¹⁴

Odnośnie wpływu diklofenaku na płodność, wyniki badań są zróżnicowane. W większości badań wykazano, że diklofenak nie wpływa na płodność u szczurów.¹⁵ Jednak istnieją dane wskazujące na wpływ substancji na parametry płodności zarówno u samców, jak i u samic zwierząt.¹⁶

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano szereg efektów diklofenaku na procesy reprodukcyjne:

• Hamowanie owulacji u królików^{17 18}
• Zaburzenia implantacji i tworzenia się łożyska u szczurów¹⁹
• Zaburzenia we wczesnym rozwoju embrionalnym u szczurów²⁰
• Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u szczurów w ciąży²¹
• Wydłużenie czasu trwania ciąży i porodu u szczurów²²
• Dystocja (zaburzenia porodu) u szczurów²³

Badanie toksycznego wpływu diklofenaku na płód przeprowadzono u trzech gatunków zwierząt: szczurów, myszy i królików.²⁴ Śmierć płodu i opóźnienie wzrostu płodu obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki.^{25 26}

Zmniejszenie masy ciała i narządów u potomstwa oraz zmniejszenie wielkości miotów obserwowano u szczurów po podaniu dawek powyżej 0,25 mg/kg.²⁷

Istotne jest to, że dawki mniejsze od dawek toksycznych dla matki nie miały wpływu na rozwój pourodzeniowy potomstwa.^{28 29}

Potencjalne działanie teratogenne

W odniesieniu do potencjalnego działania teratogennego diklofenaku, dane przedkliniczne są niejednoznaczne. Większość badań nie wykazała działania teratogennego diklofenaku u myszy, szczurów czy królików.^{30 31 32}

Z drugiej strony, niektóre dane wskazują, że leczenie dużymi dawkami diklofenaku ma potencjał teratogenny, jednak w przypadku żelowej postaci dawkowania, ryzyko to jest bardzo mało prawdopodobne ze względu na niską absorpcję ogólnoustrojową.³³

Badania tolerancji miejscowej

Przeprowadzono również badania tolerancji miejscowej dla różnych postaci diklofenaku:

• W przypadku podania domięśniowego i podskórnego diklofenak nie wywołuje znaczącego nieoczekiwanego, miejscowego działania toksycznego.³⁴
• Diklofenak w postaci żelu jest dobrze tolerowany, nie wykazuje działania fototoksycznego ani uczulającego.³⁵
• W badaniach miejscowo podawanego produktu u szczurów i świnek morskich nie stwierdzono efektu drażniącego.³⁶

Badania tolerancji ocznej

W przypadku diklofenaku stosowanego w kroplach do oczu, badania przeprowadzone na królikach dotyczące tolerancji produktu w gałce ocznej nie wykazały objawów miejscowych działań niepożądanych dających się wykryć badaniem okulistycznym.³⁷ Nie zaobserwowano również działań układowych w zakresie hematologii, biochemii, w obrazie moczu oraz w histologicznym badaniu wątroby, płuc i nerek.³⁸

Badania z zastosowaniem połączenia diklofenaku z omeprazolem

W przypadku produktu złożonego zawierającego diklofenak i omeprazol, dane przedkliniczne dla omeprazolu wykazały interesujący efekt długotrwałego podawania tej substancji. W badaniach na szczurach otrzymujących omeprazol, które były prowadzone przez całe życie badanych zwierząt, obserwowano występowanie hiperplazji komórek ECL żołądka oraz rakowiaków. Zmiany te są wynikiem utrzymującej się hipergastrynemii wtórnej do hamowania wydzielania kwasu w żołądku i podobne obserwacje poczyniono po leczeniu antagonistami receptorów H2, inhibitorami pompy protonowej oraz po częściowym wycięciu dna żołądka. Zatem zmiany te nie są wynikiem bezpośredniego działania jakiejkolwiek pojedynczej substancji czynnej.³⁹

Podstawowe parametry toksyczności w badaniach na zwierzętach

Wpływ na środowisko

Diklofenak stwarza zagrożenie dla środowiska wodnego, co zostało odnotowane w danych przedklinicznych.^{40 41}

Podsumowanie wyników badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa diklofenaku wskazują, że przy stosowaniu terapeutycznych dawek substancja ta nie stwarza szczególnego zagrożenia dla ludzi. Zaobserwowane efekty toksyczne dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego i obejmowały uszkodzenia oraz owrzodzenia, które występowały po podaniu dawek wielokrotnie większych niż dawki stosowane klinicznie.⁴²

Badania genotoksyczności, mutagenności i rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia. Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa obserwowano głównie przy dawkach toksycznych dla matki, a efekty te obejmowały zaburzenia implantacji, hamowanie owulacji, wydłużenie ciąży i porodu oraz wpływ na przeżywalność i rozwój płodów.⁴³

Diklofenak stosowany miejscowo (na skórę, do oczu) wykazuje dobrą tolerancję miejscową, bez działania fototoksycznego czy uczulającego. W przypadku postaci do stosowania ocznego nie zaobserwowano miejscowych ani układowych działań niepożądanych.⁴⁴

Istotne jest podkreślenie, że niewielki wpływ diklofenaku na parametry reprodukcji i porodu, jak również zwężenie przewodu tętniczego w macicy, są farmakologicznymi konsekwencjami tej klasy inhibitorów syntezy prostaglandyn.⁴⁵