Właściwości farmakokinetyczne
Diklofenak

Właściwości farmakokinetyczne diklofenaku

Diklofenak to niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), którego farmakokinetyka różni się w zależności od drogi podania oraz postaci farmaceutycznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyki tej substancji czynnej z uwzględnieniem jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic w zależności od drogi podania i specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania diklofenaku różni się w zależności od drogi podania i zastosowanej postaci farmaceutycznej:

Podanie doustne

Diklofenak po podaniu doustnym wchłania się niemal całkowicie z przewodu pokarmowego. W przypadku postaci dojelitowych (tabletki dojelitowe) wchłanianie następuje dystalnie od żołądka. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu dawki 50 mg w postaci tabletek dojelitowych osiągane jest po około 2-3 godzinach i wynosi średnio 1,5 μg/ml (5 μmol/l).²

W przypadku soli potasowej diklofenaku (np. Cataflam 50), proces wchłaniania jest szybszy – absorpcja następuje natychmiast po przyjęciu leku, a średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 3,8 μmol/l osiągane jest już po 20-60 minutach od przyjęcia 50 mg leku.³

Podobnie szybkie wchłanianie obserwuje się dla diklofenaku epolaminy (Flectorgo), gdzie szczytowe stężenia w osoczu wynoszące średnio 1129,01 ±433,60 ng/ml osiągane są po około 30 minutach.⁴

W przypadku tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (np. Diclac 75 Duo), składających się z dwóch warstw – szybko uwalniającej (1/6 dawki) i o zmodyfikowanym uwalnianiu (5/6 dawki), część substancji czynnej z warstwy o szybkim uwalnianiu wchłania się w żołądku, a z warstwy o zmodyfikowanym uwalnianiu w jelicie cienkim.⁵

Podanie parenteralne

Po podaniu domięśniowym (np. Diclac, 75 mg/3 ml), diklofenak wchłania się natychmiast, a maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 2,5 μg/ml (8 μmol/l) jest osiągane już po około 10-20 minutach.⁶

W przypadku produktu Akis (75 mg/ml), wchłanianie po domięśniowym podaniu również przebiega szybko, a średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2,603 ± 0,959 μg/ml jest osiągane po 34 minutach.⁷

Przy podaniu podskórnym produktu Akis, wchłanianie również przebiega szybko, a mediana maksymalnego stężenia w osoczu o wartości 2,138 ± 0,646 μg/ml jest osiągana po 40 minutach.⁸

Natomiast po podaniu dożylnym w bolusie, wchłanianie jest natychmiastowe, a maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 16,505 ± 2,829 μg/ml osiągane jest w ciągu 3 minut.⁹

Zastosowanie miejscowe

Przy stosowaniu miejscowym diklofenaku w postaci żelu (np. Adarostin, Diclac LipoGel, Diclofenac APTEO MED), wchłanianie przez skórę zależy od wielu czynników, takich jak:

• czas kontaktu żelu ze skórą
• wielkość leczonej powierzchni skóry
• całkowita użyta miejscowo dawka
• stopień nawilżenia skóry^{10 11}

Po nałożeniu 2,5 g żelu na 500 cm² skóry wchłania się około 6% dawki diklofenaku podanego doustnie. Wchłanianie zwiększa się trzykrotnie w przypadku stosowania przez 10 godzin opatrunku okluzyjnego.¹²

W przypadku żelu Diclac LipoGel, badania z zastosowaniem transmisyjnej kriomikroskopii elektronowej potwierdziły liposomalną strukturę żelu, która ułatwia wchłanianie diklofenaku przez skórę. Liposomy multilamelarne (MLV) zawarte w żelu mają wielkość od 100 do 500 nm.¹³

Zastosowanie oczne

W przypadku kropli do oczu zawierających diklofenak (np. Difadol 0,1%, Dicloftil), substancja czynna szybko przenika do przedniej komory oka. U królików maksymalne stężenie diklofenaku w rogówce i spojówkach stwierdza się 30 minut po podaniu.^{14 15}

Biodostępność porównawcza

Istotny wpływ na biodostępność diklofenaku ma efekt pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym lub doodbytniczym, około połowa podanej dawki diklofenaku jest metabolizowana w ciągu pierwszego przejścia przez wątrobę. W rezultacie, pole pod krzywą stężenia (AUC) po podaniu doustnym lub doodbytniczym jest w przybliżeniu połową wartości występującej po parenteralnym podaniu równoważnej dawki.^{16 17}

Dystrybucja

Diklofenak charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, co ma istotny wpływ na jego dystrybucję w organizmie:

Wiązanie z białkami osocza

Diklofenak wiąże się z białkami osocza w 99,7%, głównie z albuminami (99,4%). Tak wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na objętość dystrybucji leku, która wynosi 0,12-0,17 l/kg.^{18 19}

Przenikanie do płynów ustrojowych

Diklofenak wykazuje zdolność przenikania do płynu maziowego, gdzie maksymalne stężenie występuje po 2-4 godzinach od osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi 3-6 godzin i jest dłuższy niż w osoczu.²⁰

Charakterystyczną cechą dystrybucji diklofenaku jest to, że po dwóch godzinach od osiągnięcia wartości maksymalnych w osoczu, stężenia substancji czynnej w płynie maziowym są już większe niż w osoczu i pozostają większe aż przez 12 godzin.²¹

Dystrybucja po zastosowaniu miejscowym

Po zastosowaniu miejscowym diklofenaku gromadzi się on w skórze, która stanowi rezerwuar do jego ciągłego uwalniania do tkanek zlokalizowanych głębiej. Z tego rezerwuaru diklofenak jest rozmieszczany w sposób preferencyjny do tkanek w stanie zapalnym, takich jak stawy, gdzie osiąga stężenie do 20 razy większe niż w osoczu.^{22 23}

Przenikanie do mleka matki

Diklofenak został wykryty w niewielkim stężeniu (100 ng/ml) w mleku matki u jednej matki karmiącej. Szacunkowa ilość spożyta przez niemowlę przyjmujące mleko matki jest równoważna 0,03 mg/kg/dawkę dobową.^{24 25}

Metabolizm

Biotransformacja diklofenaku obejmuje kilka szlaków metabolicznych, prowadzących do powstania różnych metabolitów:

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm diklofenaku obejmuje częściowo glukuronidację niezmienionej cząsteczki, lecz przede wszystkim ulega on pojedynczej lub wielokrotnej hydroksylacji i metoksylacji, w wyniku czego powstaje kilka pochodnych fenolowych:²⁶

• 3′-hydroksy-diklofenak
• 4′-hydroksy-diklofenak
• 5-hydroksy-diklofenak
• 4′,5-dwuhydroksy-diklofenak
• 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak²⁷

Większość tych metabolitów ulega dalszemu przekształceniu do glukuronidów. Głównym metabolitem jest 4-hydroksy-diklofenak (30% – 40%).²⁸

Aktywność biologiczna metabolitów

Dwie spośród pochodnych fenolowych wykazują aktywność biologiczną, jednak w znacznie mniejszym stopniu niż diklofenak.^{29 30}

Należy zaznaczyć, że jeden z metabolitów – 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak – ma znacznie dłuższy okres półtrwania niż pozostałe metabolity, ale jest praktycznie nieaktywny.³¹

Enzymy odpowiedzialne za metabolizm

W metabolizmie diklofenaku uczestniczą enzymy cytochromu P450, jednak szczegóły dotyczące konkretnych izoenzymów nie są szeroko opisane w dostępnych danych.³²

Eliminacja

Procesy eliminacji diklofenaku obejmują kilka dróg wydalania oraz charakterystyczne parametry farmakokinetyczne:

Parametry kinetyczne eliminacji

Całkowity ogólnoustrojowy klirens osoczowy diklofenaku wynosi 263 ± 56 ml/min (średnia wartość ± SD). Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 1-2 godziny.^{33 34}

Cztery główne metabolity, w tym dwa aktywne, mają również krótki okres półtrwania 1-3 godzin. Natomiast jeden metabolit, 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, ma znacznie dłuższy okres półtrwania.³⁵

Drogi wydalania

Około 60% podanej dawki diklofenaku jest wydalane w moczu w postaci sprzężonych z glukuronidami niezmienionych cząsteczek i metabolitów. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. Pozostała część dawki (około 30-40%) ulega wydaleniu w postaci metabolitów z żółcią i kałem.^{36 37}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne diklofenaku mogą ulegać zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u osób w podeszłym wieku:

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano istotnych, zależnych od wieku różnic we wchłanianiu, metabolizmie, czy wydalaniu diklofenaku.^{38 39}

Jednakże w przypadku podania dożylnego, u kilku pacjentów w podeszłym wieku 15-minutowa infuzja dożylna powodowała wyższe o 50% stężenie w osoczu krwi, niż należałoby tego oczekiwać na podstawie wyników uzyskanych u młodych, zdrowych osób.⁴⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, badania kinetyki pojedynczej dawki diklofenaku nie wskazują na występowanie kumulacji niezmienionej substancji czynnej.⁴¹

Jednak w przypadku klirensu kreatyniny mniejszego niż 10 ml/min, stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu krwi obliczone w stanie równowagi dynamicznej są około 4 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek.^{42 43}

Co istotne, metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią, więc kumulacja dotyczy głównie metabolitów, a nie substancji macierzystej.⁴⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby, kinetyka i metabolizm diklofenaku są takie same jak u pacjentów bez chorób wątroby.^{45 46}

Liniowość i nieliniowość farmakokinetyki

Ilość wchłoniętego diklofenaku jest liniowo zależna od wielkości dawki.^{47 48}

Jednak w przypadku podskórnego podania diklofenaku zaobserwowano brak liniowej zależności pomiędzy Cmax a dawką. Dla produktu Akis 75 mg/ml, średnie wartości Cmax wynoszą odpowiednio 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml i 1851,1 ng/ml po dawkach 25 mg, 50 mg i 75 mg.⁴⁹

Farmakokinetyka dla szczególnych postaci farmaceutycznych

Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu

W przypadku tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (np. Diclac 75 Duo), uwalnianie diklofenaku następuje w sposób kontrolowany, co przedstawia poniższa tabela:⁵⁰

Postaci do oczu

W przypadku kropli do oczu z diklofenakiem, wykazano że substancja przenika do przedniej komory oka u ludzi. Podczas stosowania kropli do oczu o stężeniu 1 mg/ml nie stwierdzono jednak, aby diklofenak przenikał do krążenia ogólnego.⁵¹

U królików maksymalne stężenie diklofenaku oznaczonego 14C wykrywano w rogówce i spojówce 30 minut po zastosowaniu, a eliminacja była szybka i niemal całkowita po 6 godzinach.⁵²

Roztwór do płukania gardła

W przypadku produktu Diclostim (roztwór do płukania gardła/jamy ustnej), po zastosowaniu miejscowym diklofenak w minimalnym stopniu wchłania się do krążenia i praktycznie nie działa ogólnoustrojowo.⁵³

Badania metodą spektrofluoroskopii wykazały, że po zastosowaniu miejscowym diklofenak przenika bardzo dobrze przez powierzchnie błon śluzowych i gromadzi się w znajdujących się poniżej tkankach zmienionych zapalnie.⁵⁴

Roztwór do aerozolu na skórę

W przypadku aerozolu na skórę Diclofenac sodium Nutra Essential (40 mg/ml), po zastosowaniu na skórę roztworu zawierającego 60 mg diklofenaku sodowego obserwuje się szybki początek wchłaniania prowadzący do mierzalnych poziomów w osoczu około 1 ng/ml już po 30 minutach i do maksymalnych poziomów około 3 ng/ml po około 24 godzinach.⁵⁵

Stężenia ogólnoustrojowe osiągane przy tej postaci diklofenaku są około 50 razy mniejsze niż stężenia osiągane po podaniu doustnym równoważnych ilości diklofenaku.⁵⁶