Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna

Właściwości farmakokinetyczne dapagliflozyny

Dapagliflozyna jest substancją czynną o precyzyjnie scharakteryzowanych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jej działanie w organizmie człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji, a także wpływ różnych czynników na jej farmakokinetykę.¹

Wchłanianie

Dapagliflozyna charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C_max) tej substancji w osoczu jest zwykle osiągane w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C_max i AUCτ (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawki 10 mg raz na dobę wynoszą odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng·h/ml.²

Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Interesującym aspektem farmakokinetyki dapagliflozyny jest wpływ wysokotłuszczowego posiłku na jej wchłanianie. Zastosowanie dapagliflozyny wraz z takim posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości C_max o 50% i wydłużenie T_max o około 1 godzinę. Jednak co istotne, taki posiłek nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są uznawane za klinicznie znaczące, co oznacza, że dapagliflozyna może być stosowana zarówno w trakcie, jak i między posiłkami.³

Dystrybucja

Dapagliflozyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – wiązanie to wynosi około 91%. Co istotne, wiązanie dapagliflozyny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia, takie jak niewydolność nerek czy wątroby. Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek.⁴

Metabolizm

Dapagliflozyna podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Co ważne, ani dapagliflozyny 3-O-glukuronid, ani inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy.⁵

W procesie metabolizmu dapagliflozyny uczestniczą specyficzne enzymy. Formowanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu zachodzi przy udziale enzymu UGT1A9 (UDP-glukuronylotransferaza 1A9), który jest obecny w wątrobie i nerkach. Metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP) u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania dapagliflozyny.⁶

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) dapagliflozyny w osoczu wynosi 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosi 207 ml/min.⁷

Dapagliflozyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem ¹⁴C, odzyskano 96% dawki, z czego 75% w moczu, a 21% w kale. W moczu mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. W kale około 15% dawki jest wydalane w postaci substancji niezmienionej.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w szerokim zakresie od 0,1 do 500 mg, co wskazuje na liniową farmakokinetykę. Ponadto, farmakokinetyka dapagliflozyny pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni, co świadczy o braku zjawiska autoindakcji.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Czynność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dapagliflozyny. Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (po zastosowaniu 20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek była podwyższona w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek:¹⁰

• U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek – o 32% większa
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek – o 60% większa
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek – o 87% większa

¹¹

Zmniejszenie czynności nerek wpływa również na dobowe wydalanie glukozy z moczem, które jest wysoce zależne od czynności nerek. W stanie stacjonarnym wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco:¹²

Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Badania wykorzystujące model farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że AUC będzie większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, przy czym nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień niewydolności wątroby również wpływa na farmakokinetykę dapagliflozyny. U osób z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano następujące zmiany w stosunku do zdrowych ochotników z grupy kontrolnej:¹⁴

• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia (klasa A i B w skali Child-Pugh):
  • C_max – o 12% większe
  • AUC – o 36% większe

  Różnice te nie są uznawane za klinicznie znaczące.

• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child-Pugh):
  • C_max – o 40% większe
  • AUC – o 67% większe

¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie stwierdzono klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji na dapagliflozynę biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.¹⁶

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 wykazały, że właściwości te były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.¹⁷

Płeć

Obserwuje się różnice w farmakokinetyce dapagliflozyny związane z płcią pacjenta. Średnia wartość AUC_ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Różnice te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne.¹⁸

Rasa

Nie wykazano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej na dapagliflozynę pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką.¹⁹

Masa ciała

Masa ciała wpływa na farmakokinetykę dapagliflozyny – ekspozycja na tę substancję zmniejsza się wraz ze zwiększaniem masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, te różnice w ekspozycji nie są uznawane za klinicznie znaczące.²⁰