Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dapagliflozyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie dapagliflozyny

Dapagliflozyna została poddana szeregowi przedklinicznych badań bezpieczeństwa, które dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Konwencjonalne badania obejmowały ocenę farmakologicznego bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²³

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnich badaniach dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego nie stwierdzono, aby dapagliflozyna w stosowanych dawkach powodowała powstawanie guzów zarówno u myszy, jak i szczurów. Obserwacje te sugerują brak potencjału karcynogennego substancji w warunkach przedklinicznych.⁴⁵⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono złożone badania oceniające wpływ dapagliflozyny na reprodukcję i rozwój. Szczególną uwagę zwrócono na dwa scenariusze ekspozycji:⁷⁸⁹

• Bezpośrednie podanie dapagliflozyny młodocianym szczurom odstawionym od matki
• Pośrednią ekspozycję w późnej fazie ciąży (odpowiadającą II i III trymestrowi ciąży u ludzi, gdy zachodzi dojrzewanie nerek) oraz podczas karmienia piersią

¹⁰

W obu przypadkach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania i/lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.

Badania na młodych osobnikach

W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych szczurach, którym bezpośrednio podawano dapagliflozynę od 21 do 90 doby po urodzeniu, zaobserwowano istotne zmiany w nerkach. Przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych wystąpiły po zastosowaniu wszystkich badanych dawek. Ekspozycja u młodocianych szczurów przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce terapeutycznej.¹¹¹²¹³

Zjawiska te były związane z następującymi zależnymi od dawki skutkami:¹⁴¹⁵¹⁶

• Zwiększenie masy nerek
• Makroskopowy rozrost nerek

¹⁷

Istotną obserwacją było to, że rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległo pełnemu odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia, co wskazuje na trwały charakter tych zmian.¹⁸¹⁹²⁰

Badania ekspozycji prenatalnej i postnatalnej

W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury matki otrzymywały dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie. Młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. Przeprowadzono także dodatkowe badania oceniające ekspozycję na dapagliflozynę w mleku matki i u młodych osobników.²¹²²²³

Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych zaobserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek. Przy tych dawkach ekspozycja na dapagliflozynę u matki była 1415-krotnie większa, a u młodocianego osobnika 137-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce.²⁴²⁵²⁶

Odnotowano również dodatkowe przejawy toksyczności rozwojowej związane z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych osobników. Efekt ten był obserwowany jedynie po zastosowaniu dawek ≥15 mg/kg/dobę, co wiązało się z ekspozycją u młodocianych ≥29 razy większą niż ekspozycja u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce.²⁷²⁸²⁹

Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała oraz zmniejszonego spożycia pokarmu przez samice.³⁰³¹³²

Najmniejsza badana dawka, określona jako NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – dawka, przy której nie obserwuje się niekorzystnych efektów) dla toksyczności rozwojowej, związana była z ekspozycją układową u matki około 19 razy większą niż ekspozycja występująca u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.³³³⁴³⁵

Badania rozwoju zarodka i płodu

Przeprowadzono dodatkowe badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu, w których dapagliflozynę podawano szczurom i królikom w okresach zbieżnych z podstawowymi fazami organogenezy u tych gatunków.³⁶³⁷³⁸

U królików nie zaobserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowaniu żadnej z badanych dawek. Największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa 1191 razy większa niż ekspozycja przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi.³⁹⁴⁰⁴¹

U szczurów dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek ani działania teratogennego przy ekspozycji do 1441 razy większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.⁴²⁴³⁴⁴