Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Dapagliflozyna

Uwagi ogólne dotyczące stosowania dapagliflozyny

Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1, co stanowi istotne ograniczenie terapeutyczne ze względu na ryzyko wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej. W badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 1 z zastosowaniem dapagliflozyny, kwasica ketonowa (DKA) była zgłaszana z częstością określaną jako „często” – ta informacja dodatkowo potwierdza zasadność przeciwwskazania w tej grupie pacjentów.^{1 2}

Zaburzenia czynności nerek a stosowanie dapagliflozyny

Skuteczność dapagliflozyny jest ściśle uzależniona od czynności nerek, co wynika z jej mechanizmu działania. Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) poniżej 25 ml/min. U pacjentów z GFR poniżej 45 ml/min skuteczność leku w odniesieniu do redukcji stężenia glukozy jest znacząco zmniejszona, a w przypadku ciężkiej niewydolności nerek – praktycznie znikoma.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR 3

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR <60 ml/min) u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną obserwowano działania niepożądane, takie jak: zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) oraz hipotensję w porównaniu z grupą placebo. Te obserwacje podkreślają konieczność szczególnej ostrożności przy stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR 4

Zaburzenia czynności wątroby a leczenie dapagliflozyną

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Należy podkreślić, że u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ekspozycja na działanie dapagliflozyny jest zwiększona, co może prowadzić do nasilenia działań farmakologicznych i potencjalnie zwiększenia ryzyka działań niepożądanych.⁵

Ryzyko niedoboru płynów i hipotensji podczas terapii dapagliflozyną

W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna powoduje zwiększenie diurezy, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, obserwowanym w badaniach klinicznych. Efekt ten jest szczególnie wyraźny u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem glukozy we krwi.⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u następujących grup pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną może stanowić zwiększone ryzyko:⁷

• Pacjenci leczeni na nadciśnienie tętnicze
• Pacjenci z hipotensją w wywiadzie
• Pacjenci w podeszłym wieku

⁸

W przypadku wystąpienia schorzeń współistniejących, które mogą prowadzić do niedoboru płynów (np. choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne monitorowanie gospodarki płynowej poprzez:⁹

• Badanie fizykalne
• Pomiar ciśnienia tętniczego
• Badania laboratoryjne uwzględniające wskaźnik hematokrytowy i stężenie elektrolitów

¹⁰

Jeśli u pacjenta wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie.¹¹

Cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA) a terapia dapagliflozyną

U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. Szczególnie istotna jest obserwacja, że w niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, z jedynie umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).¹²

Objawy DKA i postępowanie diagnostyczne

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak:¹³

• Nudności
• Wymioty
• Jadłowstręt
• Ból brzucha
• Silne pragnienie
• Zaburzenia oddychania
• Splątanie
• Niezwykłe zmęczenie lub senność

¹⁴

W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów pod kątem obecności cukrzycowej kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Jest to niezwykle ważne, ponieważ kwasica ketonowa związana z inhibitorami SGLT2 może przebiegać z jedynie umiarkowanym zwiększeniem glikemii.¹⁵

Postępowanie w przypadku podejrzenia lub rozpoznania DKA

Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.¹⁶

Leczenie dapagliflozyną należy również przerwać u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych.¹⁷

Preferowane jest oznaczanie stężenia ciał ketonowych we krwi (nie w moczu), co zapewnia bardziej wiarygodne wyniki. Leczenie dapagliflozyną można wznowić dopiero po spełnieniu dwóch warunków:¹⁸

• Stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe
• Stan pacjenta ustabilizuje się

¹⁹

Czynniki ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko DKA może istnieć u pacjentów:²⁰

• Z niską rezerwą czynnościową komórek beta, np.
  • Pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C
  • Pacjenci z utajoną autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (LADA)
  • Pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie
• Ze stanami prowadzącymi do ograniczenia spożywania pokarmów lub powodującymi ciężkie odwodnienie
• U których zredukowano dawki insuliny
• Ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu:
  • Ostrej choroby
  • Operacji chirurgicznej
  • Nadużywania alkoholu

²¹

U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2, w tym dapagliflozyny.²²

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę tego stanu.²³

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

W okresie po wprowadzeniu inhibitorów SGLT2 do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących te leki, w tym dapagliflozynę. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.²⁴

Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak:²⁵

• Ból w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza
• Wrażliwość na dotyk
• Rumień
• Obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza
• Jednoczesna gorączka lub uczucie rozbicia

²⁶

Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy:²⁷

• Przerwać stosowanie dapagliflozyny
• Niezwłocznie rozpocząć leczenie obejmujące:
  • Antybiotykoterapię
  • Chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych

²⁸

Zakażenia układu moczowego a leczenie dapagliflozyną

Wydalanie glukozy z moczem, będące podstawowym mechanizmem działania dapagliflozyny, może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego. W związku z tym należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.²⁹

Stosowanie dapagliflozyny u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedoboru płynów, które może być dodatkowo spotęgowane u osób leczonych diuretykami. W tej grupie wiekowej częściej występują również zaburzenia czynności nerek, które mogą wymagać modyfikacji leczenia.³⁰

Dodatkowe wyzwanie stanowi fakt, że ta grupa pacjentów często przyjmuje leki przeciwnadciśnieniowe takie jak:³¹

• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I)
• Antagoniści receptora angiotensyny II (ARB)

³²

Powyższe leki mogą dodatkowo wpływać na funkcjonowanie nerek, co w połączeniu z dapagliflozyną może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Pomimo tych zastrzeżeń, zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów.³³

Pacjenci z niewydolnością serca

Doświadczenia kliniczne z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca w klasie IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) są ograniczone, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie pacjentów.³⁴

Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych

Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli uwzględniani w badaniach klinicznych z dapagliflozyną, co oznacza brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności leku w tej grupie pacjentów.³⁵

Przewlekła choroba nerek u pacjentów bez cukrzycy

Brak jest doświadczenia klinicznego ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Na podstawie dostępnych danych można wnioskować, że pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia dapagliflozyną.³⁶

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych, szczególnie palucha. Nie zostało jednoznacznie ustalone, czy jest to „efekt klasy leków”, charakterystyczny dla wszystkich inhibitorów SGLT2.³⁷

Biorąc pod uwagę obserwowane zwiększone ryzyko, niezwykle ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp, co może pomóc w zmniejszeniu ryzyka amputacji.³⁸

Wpływ dapagliflozyny na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny, pacjenci leczeni tym lekiem będą mieli dodatni wynik testu na obecność glukozy w moczu. Ten fakt należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań laboratoryjnych.³⁹

Zawartość laktozy w preparatach z dapagliflozyną

Preparaty z dapagliflozyną mogą zawierać laktozę jako substancję pomocniczą. Przykładowo, Dagrafors zawiera laktozę w ilości 48,7 mg (tabletki 5 mg) oraz 97,4 mg (tabletki 10 mg). Produkty te nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁰