Działania niepożądane
Dapagliflozyna

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny

Dapagliflozyna jest substancją aktywną należącą do grupy inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), stosowaną w leczeniu cukrzycy typu 2, niewydolności serca oraz przewlekłej choroby nerek. Dostępna jest w postaci tabletek powlekanych o dawkach 5 mg i 10 mg w preparatach takich jak Daforbis, Dagrafors i Diaflix. Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny został dokładnie przebadany w licznych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz w badaniach dedykowanych pacjentom z niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek.¹

Pierwsza ocena bezpieczeństwa stosowania i tolerancji dapagliflozyny została przeprowadzona w zbiorczej analizie 13 krótkotrwałych (do 24 tygodni) badań klinicznych kontrolowanych placebo, obejmujących 2360 pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz 2295 pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu DECLARE oceniającym sercowo-naczyniowe skutki leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 wzięło udział 8574 pacjentów otrzymujących dapagliflozynę i 8569 pacjentów otrzymujących placebo, z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 48 miesięcy. Łączna ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.²

Najczęstsze działania niepożądane

Działaniem niepożądanym zgłaszanym najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Inne często występujące działania niepożądane obejmowały zakażenia układu moczowego, hipoglikemię (podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zawroty głowy oraz niedobór płynów.^{3 4}

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2.^{5 6}

Klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane dapagliflozyny zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania zdefiniowano następująco:<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (7

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (8

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych

Zakażenia narządów płciowych

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie. Rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny z powodu tych zakażeń.⁹

Zakażenia częściej zgłaszano u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osoby, które miały podobne zakażenia w wywiadzie, częściej doświadczały zakażeń nawracających.¹⁰

W badaniach klinicznych odnotowano również przypadki stulejki lub stulejki nabytej związane z zakażeniami narządów płciowych. W niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie.¹¹

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu dapagliflozyny do obrotu zgłaszano przypadki zgorzeli Fourniera (martwiczego zapalenia powięzi krocza) u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę. Jest to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zakażenie tkanek miękkich okolicy narządów płciowych, krocza i okolicy odbytu.¹²

W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera – jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo.¹³

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania epizodów lekkiej hipoglikemii była podobna (<5%) między grupami leczonych pacjentów, włączając grupę placebo, przy czasie leczenia do 102 tygodni.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (14

Zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ich występowania była porównywalna we wszystkich grupach leczonych, włączając grupę placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę.¹⁵

W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48 częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%) niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%).¹⁶

W badaniach klinicznych z dodatkowym stosowaniem insuliny, w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.¹⁷

Zdarzenia lekkiej hipoglikemii w tych samych punktach czasowych (24 i 104 tydzień) wystąpiły odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i insulinę, w porównaniu do 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.¹⁸

Niedobór płynów

Reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u <0,2% pacjentów i były podobnie częste w obu grupach.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u 19

W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była zbliżona w obu grupach terapeutycznych: 213 (2,5%) w grupie otrzymującej dapagliflozynę i 207 (2,4%) w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane odpowiednio u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów.²⁰

U pacjentów z wyjściową wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m² odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo, co wskazuje na potencjalnie większe ryzyko u pacjentów z już istniejącą dysfunkcją nerek.<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z wyjściową wartością eGFR 21

Cukrzycowa kwasica ketonowa

W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy, zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.²²

Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną, 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2.²³

Zakażenia układu moczowego

W zbiorczych danych z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%). Większość zgłaszanych zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie.²⁴

Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia te częściej zgłaszano wśród kobiet, a pacjenci z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej doświadczali zakażeń nawracających.²⁵

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń vs. 109 (1,3%) zdarzeń.²⁶

Wzrost wartości kreatyniny

Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego) zgłaszano u 3,2% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.²⁷

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) ta grupa działań niepożądanych była zgłaszana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę i placebo. Działania te były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥30 i <60 ml/min/1,73 m² (18,5% dla dapagliflozyny vs. 9,3% dla placebo).<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i 28

Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤44 mikromole/l (≤0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający lub odwracalny po zaprzestaniu leczenia.²⁹

Działania niepożądane w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.³⁰

Pacjenci z niewydolnością serca

W badaniu DAPA-HF oceniającym skutki leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową uczestniczyło 2368 pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg i 2368 pacjentów otrzymujących placebo, z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy. Populacja badania obejmowała zarówno pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy, oraz pacjentów z eGFR ≥30 ml/min/1,73 m².³¹

W badaniu DELIVER oceniającym skutki leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory >40% uczestniczyło 3126 pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg i 3127 pacjentów otrzymujących placebo, z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała zarówno pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy, oraz pacjentów z eGFR ≥25 ml/min/1,73 m². ^{40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m².”>32}

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu DAPA-CKD oceniającym skutki leczenia dapagliflozyną u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek uczestniczyło 2149 pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg i 2149 pacjentów otrzymujących placebo, z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja badania obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥25 do ≤75 ml/min/1,73 m² oraz z albuminurią. Leczenie było kontynuowane nawet jeśli wartość eGFR zmniejszyła się poniżej 25 ml/min/1,73 m².³³

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia zestawienie działań niepożądanych dapagliflozyny wraz z ich częstością występowania i szczegółowym opisem:

³⁴

Szczególne uwagi dotyczące bezpieczeństwa

Podczas stosowania dapagliflozyny należy zwrócić szczególną uwagę na następujące aspekty bezpieczeństwa:

• U pacjentów leczonych jednocześnie pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną istnieje zwiększone ryzyko hipoglikemii³⁵
• Pacjenci z już istniejącą dysfunkcją nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane z funkcją nerek i niedoborem płynów<sup data-drug="Daforbis" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z wyjściową wartością eGFR 36
• Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zakażeń układu moczowego i narządów płciowych, szczególnie kobiety i osoby z zakażeniami w wywiadzie³⁷
• Należy zwracać uwagę na możliwość wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej, zwłaszcza u pacjentów leczonych insuliną³⁸
• Pacjenci powinni być świadomi początkowego zmniejszenia eGFR, które zazwyczaj jest przemijające i stabilizuje się w trakcie kontynuowania terapii³⁹

Podsumowanie

Dapagliflozyna jest skutecznym lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2, niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek. Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny został dokładnie przebadany w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne populacje pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia narządów płciowych, zakażenia układu moczowego oraz hipoglikemia (szczególnie w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną).

Świadomość możliwych działań niepożądanych oraz odpowiednie monitorowanie pacjentów, zwłaszcza tych z grup zwiększonego ryzyka, powinny być elementem prawidłowej praktyki klinicznej podczas stosowania dapagliflozyny. W większości przypadków działania niepożądane mają nasilenie łagodne do umiarkowanego i rzadko wymagają przerwania leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny jest korzystny, co potwierdzają dane z długoterminowych badań klinicznych oraz doświadczenia postmarketingowe.