Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna

Mechanizm działania dapagliflozyny

Dapagliflozyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01. Substancja ta wykazuje bardzo silne działanie hamujące SGLT2, charakteryzujące się stałą inhibicji (Ki) wynoszącą 0,55 nM. Inhibicja ta ma charakter wybiórczy i odwracalny.¹²³

Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę prowadzi do zmniejszenia wchłaniania zwrotnego glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym. Jednocześnie dochodzi do zmniejszenia reabsorpcji sodu, co skutkuje wydalaniem glukozy z moczem i osmozą diuretyczną. W konsekwencji zwiększa się dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co z kolei zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe.¹²³

Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do szeregu korzystnych efektów hemodynamicznych, takich jak:¹²³

• zmniejszenie hiperwolemii
• obniżenie ciśnienia krwi
• zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca

Powyższe efekty mogą korzystnie wpływać na przebudowę serca, jego czynność rozkurczową oraz zachowanie czynności nerek.¹²³

Co istotne, korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD.¹²³

Dodatkowe efekty metaboliczne

Działanie dapagliflozyny obejmuje również inne efekty metaboliczne, takie jak:¹²³

• zwiększenie wartości hematokrytu
• zmniejszenie masy ciała

Selektywność działania

SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec SGLT2, będąc ponad 1400 razy bardziej selektywną dla SGLT2 niż dla SGLT1 (głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach). Substancja nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych. ^{1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach.”>21 400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach.”>3}

Wpływ na metabolizm glukozy

Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo, jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy rozpoczyna się już po pierwszej dawce leku, utrzymuje się przez 24 godziny między kolejnymi dawkami i trwa przez cały okres leczenia.²³

Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi działania dapagliflozyny zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii.²³

Co ważne, dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Działa ona niezależnie od wydzielania i działania insuliny.²³

W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta).²³

Działanie farmakodynamiczne

Wydalanie glukozy z moczem

U zdrowych ochotników oraz u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Badania wykazały, że po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę przez okres 12 tygodni u ochotników z cukrzycą typu 2, z moczem wydalane było około 70 gramów glukozy na dobę, co odpowiada 280 kcal/dobę.¹²³

Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat.¹²³

Efekty osmotyczno-diuretyczne

Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. U pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg zwiększenie objętości moczu utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę.¹²³

Zwiększenie objętości moczu związane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast nie było związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy.¹²³

Wpływ na metabolizm kwasu moczowego

Stosowanie dapagliflozyny powodowało również przemijające zwiększenie wydalania kwasu moczowego z moczem (trwające 3-7 dni), które było związane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu leczenia obserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).¹²³

Kompleksowe działanie kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne

Jak wspomniano wcześniej, korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania hipoglikemizującego. Przeprowadzone badania DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD wykazały, że dapagliflozyna wywiera korzystne działanie również u pacjentów bez cukrzycy.¹²³

Mechanizm działania dapagliflozyny na poziomie nerek i układu sercowo-naczyniowego obejmuje:¹²³

• Redukcję ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego poprzez zwiększenie cewkowo-kłębuszkowego sprzężenia zwrotnego
• Zmniejszenie hiperwolemii poprzez działanie osmotyczno-diuretyczne
• Obniżenie ciśnienia tętniczego
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca
• Poprawę czynności rozkurczowej serca
• Korzystny wpływ na przebudowę serca
• Zachowanie czynności nerek

Całokształt tych mechanizmów tłumaczy szerokie zastosowanie dapagliflozyny nie tylko w leczeniu cukrzycy typu 2, ale również w terapii niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek.¹²³

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność dapagliflozyny

Skuteczność dapagliflozyny w leczeniu cukrzycy typu 2 została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Kompleksowe dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii pochodzą z czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badań klinicznych, w których uczestniczyło 7056 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, z czego 4737 osób leczono dapagliflozyną.²³

Większość z tych badań miała następujący profil:²³

• 12 badań obejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie
• 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni)
• 1 badanie obejmowało czas leczenia wynoszący 28 tygodni
• 1 badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania to 208 tygodni)

Charakterystyka populacji uczestników badań była następująca:²³

• Średni czas trwania cukrzycy: od 1,4 do 16,9 lat
• Zaburzenia czynności nerek: u 50% łagodne, u 11% umiarkowane
• Płeć: 51% mężczyźni
• Rasa: 84% rasa biała, 8% Azjaci, 4% rasa czarna, 4% inne grupy rasowe
• BMI: u 81% uczestników ≥ 27

Dodatkowo przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym.²³

W celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek przeprowadzono również badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo. W badaniu tym wzięło udział 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania.²³

W obszernych badaniach klinicznych wykazano, że poprawa kontroli glikemii oraz zmniejszenie powikłań i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2 z zastosowaniem dapagliflozyny.²³