Właściwości farmakokinetyczne
Busulfan

Właściwości farmakokinetyczne busulfanu

Busulfan jest lekiem przeciwnowotworowym, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Poniższe informacje przedstawiają szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną substancji z uwzględnieniem różnic wynikających z drogi podania, populacji pacjentów oraz dawkowania.¹²

Wchłanianie i biodostępność

Farmakokinetyka busulfanu podawanego dożylnie była badana u 124 pacjentów po 2-godzinnym wlewie dożylnym, obejmującym 16 dawek podawanych w okresie 4 dni. Po podaniu dożylnym biodostępność busulfanu jest natychmiastowa i całkowita.³⁴

Przy podaniu doustnym biodostępność busulfanu wykazuje znaczne różnice osobnicze i wynosi u dorosłych od 47% do 103% (średnio 80%). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg AUC i Cmax busulfanu wynosiły odpowiednio 125±17 nanogramów•h/mL i 28±5 nanogramów/mL. Odstęp czasu pomiędzy podaniem busulfanu a wykryciem go w osoczu wynosił do 2 godzin.⁵

Porównanie parametrów farmakokinetycznych wykazało podobne stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg masy ciała oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg masy ciała.⁶⁷

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką międzyosobniczą (CV=21%) oraz wewnątrzosobniczą (CV=12%) zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan.⁸⁹

Dystrybucja

Końcowa objętość dystrybucji (Vz) busulfanu waha się w granicach 0,62-0,85 l/kg u dorosłych pacjentów.¹⁰¹¹ Natomiast w populacji pediatrycznej objętość dystrybucji jest znacznie większa i wynosi 1,15±0,52 L/kg.¹²

Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego.¹³¹⁴ U pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu średni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosi 1,3:1.¹⁵ Po podaniu busulfanu w dawce 1 mg/kg mc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił 1,02:1, natomiast po podaniu busulfanu w dawce 37,5 mg/m² pc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek ten wynosił 1,39:1.¹⁶

Wiązanie busulfanu z białkami osocza ma charakter zarówno odwracalny, jak i nieodwracalny. Odwracalne wiązanie z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%.¹⁷¹⁸ Stopień trwałego wiązania produktu leczniczego z krwinkami i białkami osocza wynosi odpowiednio 47% i 32%.¹⁹

Stosunek stężenia busulfanu w ślinie do stężenia w osoczu wynosi 1,1:1.²⁰

Metabolizm

Busulfan jest metabolizowany głównie poprzez sprzęganie z glutationem (samoistne lub poprzez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania.²¹²²

Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znacząco na skuteczność lub toksyczność busulfanu.²³²⁴

W moczu pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykryto następujące metabolity produktu leczniczego: 3-hydroksysulfolan, 1-tlenek tetrahydrotiofenu oraz sulfolan.²⁵

Eliminacja

Całkowity klirens osoczowy busulfanu u dorosłych wynosi 2,25-2,74 ml/minutę/kg.²⁶²⁷²⁸

Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 2,8 do 3,9 godzin.²⁹³⁰³¹

Około 30% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe.³²³³

Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie. Nie wyklucza się także roli długotrwałych metabolitów.³⁴³⁵

Końcowy okres półtrwania busulfanu zmniejsza się po dawkowaniu wielokrotnym, co wskazuje na możliwość nasilania własnego metabolizmu przez busulfan.³⁶

Liniowość farmakokinetyki

Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. wykazano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan.³⁷³⁸

W porównaniu do schematów podawania cztery razy na dobę, podawanie raz na dobę charakteryzuje się wyższym wzrostem stężenia, brakiem kumulacji leku i okresem wypłukiwania (bez stężenia busulfanu w krwiobiegu) między kolejnymi podaniami.³⁹⁴⁰

Przegląd literatury umożliwił porównanie serii badań farmakokinetycznych wykonywanych zarówno w ramach tego samego badania, jak i pomiędzy badaniami, a także wykazał niezmienione, niezależne od dawki parametry farmakokinetyczne, bez względu na dawkę lub schemat podawania.⁴¹⁴²

Zalecana dawka dożylna busulfanu podawana w pojedynczym wlewie (3,2 mg/kg) lub podzielona na 4 wlewy (0,8 mg/kg), zapewniała równoważną dzienną ekspozycję osoczową, z podobną zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. W efekcie, kontrola AUC busulfanu podawanego dożylnie w zakresie okna terapeutycznego nie ulega modyfikacji, a docelowa efektywność obu schematów jest podobna.⁴³⁴⁴

Farmakokinetyka przy stosowaniu dużych dawek

U dorosłych po doustnym zastosowaniu dużych dawek busulfanu (1 mg/kg mc. co 6 godzin przez 4 dni) AUC i Cmax wykazywały znaczną zmienność. Przy stosowaniu metody HPLC, wartości te wynosiły odpowiednio 8260 nanogramów.h/mL (zakres 2484 do 21090) i 1047 nanogramów/mL (zakres 295 do 2558). Przy stosowaniu chromatografii gazowej wartości wynosiły 6135 nanogramów.h/mL (zakres 3978 do 12304) i 1980 nanogramów/mL (zakres 894 do 3800).⁴⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Piśmiennictwo dotyczące busulfanu wskazuje na istnienie okna terapeutycznego AUC pomiędzy 900 a 1500 μmol/l.min. na jedno podanie (co odpowiada dziennej ekspozycji pomiędzy 3600 a 6000 μmol/l.min.).⁴⁶⁴⁷

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem busulfanu podawanego dożylnie w dawce 0,80 mg/kg, cztery razy na dobę, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 μmol/l.min.), a u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okna terapeutycznego (900-1500 μmol/l.min.). Podobne wskaźniki uzyskuje się podczas codziennej ekspozycji wynoszącej 3600-6000 μmol/l.min. po dożylnym podaniu busulfanu w dawce 3,2 mg/kg mc. raz na dobę.⁴⁸⁴⁹

Pomyślne przeszczepienie u wszystkich pacjentów podczas badań II fazy wskazuje na zasadność przyjętych wartości AUC. Występowanie choroby wenookluzyjnej (VOD) nie było związane z przedawkowaniem.⁵⁰⁵¹

Zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano w przypadku związku między występowaniem zapalenia jamy ustnej i AUC u pacjentów po przeszczepieniu autologicznym oraz między wzrostem stężenia bilirubiny i AUC w łącznej analizie pacjentów po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym.⁵²⁵³

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę busulfanu po podaniu dożylnym. Również wpływ zaburzeń czynności wątroby na losy busulfanu w organizmie po podaniu dożylnym nie był przedmiotem dokładnych badań. Niemniej jednak ryzyko hepatotoksyczności może być zwiększone w populacji pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵⁴⁵⁵

Wpływ wieku

Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego dożylnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.⁵⁶⁵⁷

Pacjenci otyli

Stwierdzono, że otyłość powoduje zwiększenie klirensu busulfanu. U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała.⁵⁸

Farmakokinetyka w populacji dzieci i młodzieży

Ustalono ciągłą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,97 ml/min./kg u dzieci w wieku od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,24-2,52 godz.⁵⁹⁶⁰

Między- i wewnątrzosobnicza zmienność dotycząca ekspozycji osoczowej była odpowiednio niższa niż 20% i 10%.⁶¹⁶²

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki w kohorcie 205 dzieci z równomiernym rozkładem pod względem masy ciała (od 3,5 do 62,5 kg), charakterystyki biologicznej i występujących chorób (złośliwe i niezłośliwe), czyli reprezentatywnej dla znacznej heterogenności dzieci poddawanych HPCT. W badaniu tym wykazano, że masa ciała stanowi główną współzmienną odpowiedzialną za zmienność farmakokinetyki busulfanu u dzieci w zależności od powierzchni ciała lub wieku.⁶³⁶⁴

Zalecane dawkowanie u dzieci umożliwiło uzyskanie wartości stężenia z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 μmol/l.min.) u ponad 70% do 90% dzieci o masie ciała ≥9 kg. Jednakże większą zmienność obserwowano u dzieci o masie ciała <9 kg, co prowadziło do uzyskania stężeń z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 μmol/l.min.) u do 60% dzieci.⁶⁵⁶⁶

U 40% dzieci o masie ciała <9 kg ze stężeniem produktu leczniczego poza zakresem docelowym, wartości AUC były równomiernie rozłożone poniżej lub powyżej granic zakresu docelowego, tj. u 20% obserwowano wartości <900 i >1500 μmol/l.min. po dawce 1 mg/kg. Z tego względu u dzieci o masie ciała <9 kg monitorowanie stężenia busulfanu w osoczu (terapeutyczne monitorowanie produktu leczniczego) w celu odpowiedniej korekty dawkowania może poprawić wskaźnik uzyskiwania stężeń docelowych produktu leczniczego, zwłaszcza u bardzo małych dzieci oraz noworodków.⁶⁷⁶⁸

Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze oraz wynosi w populacji dzieci i młodzieży od 22% do 120% (średnio 68%).⁶⁹

Klirens osoczowy w populacji pediatrycznej jest od 2 do 4 razy większy niż u dorosłych otrzymujących dawkę 1 mg/kg mc. co 6 godzin przez 4 dni. Dawkowanie produktu leczniczego w populacji dzieci i młodzieży w oparciu o pole powierzchni ciała skutkowało uzyskaniem wartości AUC i Cmax podobnych do wartości uzyskanych u dorosłych. Pole powierzchni pod krzywą stężeń było o połowę mniejsze u dzieci w wieku poniżej 15 lat niż u dorosłych, a u dzieci w wieku poniżej 3 lat osiągało jedną czwartą wartości stwierdzanych u dorosłych.⁷⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna w populacji pediatrycznej

Pomyślne przeszczepienie u wszystkich pacjentów podczas badań II fazy wskazuje na zasadność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem.⁷¹