Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Busulfan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania busulfanu

Ocena przedkliniczna busulfanu obejmuje szereg badań dotyczących jego potencjału mutagennego, klastogennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Badania te dostarczyły istotnych informacji dla ustalenia profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej.^{1 2}

Mutagenność i klastogenność

W badaniach przedklinicznych wykazano wyraźne działanie mutagenne busulfanu w testach przeprowadzonych na różnych organizmach, w tym na bakteriach Salmonella typhimurium, muszce owocowej Drosophila melanogaster oraz w hodowli jęczmienia.^{3 4 5}

Busulfan indukował występowanie aberracji chromosomalnych zarówno w warunkach in vitro w komórkach gryzoni i ludzi, jak i in vivo u gryzoni oraz ludzi. Różnorodne aberracje chromosomalne zostały stwierdzone w komórkach pacjentów otrzymujących busulfan w postaci doustnej.^{6 7 8}

Rakotwórczość

Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co jest bezpośrednio związane z jego mechanizmem działania. Na podstawie badań przeprowadzonych u ludzi, Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) sklasyfikowała busulfan jako środek rakotwórczy u ludzi. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) potwierdziła istnienie związku przyczynowego między ekspozycją na busulfan a występowaniem chorób nowotworowych.^{9 10 11}

Dane z badań na zwierzętach potwierdzają potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu. W szczególności, dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znaczące zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika.^{12 13}

Teratogenność

Badania na gryzoniach i królikach wykazały, że busulfan ma działanie teratogenne. Zaobserwowano znaczne zaburzenia rozwojowe i nieprawidłowości obejmujące:^{14 15 16}

• Znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym
• Zaburzenia przyrostu masy i wielkości ciała
• Małą masę i długość urodzeniową
• Zaburzenia rozwoju gonad

^{17 18 19}

Wpływ na płodność

U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, co było spowodowane brakiem komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach.^{20 21}

Badania na gryzoniach wykazały, że busulfan powoduje bezpłodność. U samic szczurów busulfan zmniejszał liczbę oocytów, natomiast u samców szczurów i chomików wywoływał bezpłodność.^{22 23 24}

Toksyczność dimetyloacetoamidu (DMA)

Dimetyloacetoamid (DMA), rozpuszczalnik stosowany w preparatach dożylnych busulfanu, również wykazuje toksyczność w badaniach przedklinicznych. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne, przejawiające się w pierwszej kolejności zwiększeniem stężenia enzymów wskaźnikowych w surowicy, a następnie zmianami histopatologicznymi w hepatocytach.^{25 26}

Większe dawki DMA mogły powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby mogło wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce.^{27 28}

DMA wykazuje również działanie teratogenne u szczurów. Podawanie DMA w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodowało występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych, które obejmowały:^{29 30}

• Ciężkie wady serca i/lub dużych naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca
• Rozszczep podniebienia
• Uogólniony obrzęk / puchlinę płodu
• Wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber

^{31 32}

DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Podanie pojedynczej dawki podskórnej 2,2 g/kg w czwartym dniu ciąży powodowało poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.^{33 34}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Podsumowując, badania przedkliniczne busulfanu dostarczyły istotnych danych na temat jego potencjalnego działania mutagennego, klastogennego, rakotwórczego i teratogennego. Wykazano także jego negatywny wpływ na płodność zarówno u samic, jak i samców. Rozpuszczalnik DMA używany w formulacjach dożylnych również wykazuje potencjał toksyczny, głównie w zakresie hepatotoksyczności, teratogenności i wpływu na płodność.³⁵