Dawkowanie i sposób podawania
Busulfan

Dawkowanie i sposób podawania busulfanu

Busulfan to substancja stosowana w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Podawanie busulfanu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem. Dokładne schematy dawkowania różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej, wskazania oraz grupy wiekowej pacjenta.¹²

Busulfan dożylny w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem

U dorosłych

W przypadku busulfanu w postaci dożylnej (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w leczeniu kondycjonującym zaleca się następujący schemat dawkowania:³⁴

• 0,8 mg/kg masy ciała busulfanu w dwugodzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek
• Następnie stosuje się cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni
• Podawanie cyklofosfamidu należy rozpocząć po upływie co najmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki busulfanu

⁵⁶

U dzieci i młodzieży (0-17 lat)

Dawkowanie busulfanu dożylnego u dzieci i młodzieży jest ściśle uzależnione od rzeczywistej masy ciała pacjenta, zgodnie z poniższą tabelą:<sup data-drug="Busulfan Accord" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Zalecana dawka produktu leczniczego Busulfan Accord wynosi: Rzeczywista masa ciała (kg) – Busulfan Accord – dawka w mg/kg < 9 – 1,0 9 do 23 do 34 – 0,95 > 34 – 0,8″>7<sup data-drug="Busulfan Zentiva" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Zalecane dawki produktu Busulfan Zentiva: Rzeczywista masa ciała (kg) Busulfan Zentiva – dawka w mg/kg mc. < 9 1,0 9 do 23 do 34 0,95 > 34 0,8″>8

Po zakończeniu podawania busulfanu dożylnego zaleca się jeden z poniższych schematów:⁹¹⁰

• Cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (schemat BuCy4) lub
• Melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m² pc. (schemat BuMel)

¹¹¹²

Podobnie jak u dorosłych, podawanie cyklofosfamidu lub melfalanu należy rozpocząć nie wcześniej niż 24 godziny po podaniu ostatniej (16.) dawki busulfanu.¹³¹⁴

Busulfan dożylny podaje się we wlewie trwającym 2 godziny, co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek, przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT).¹⁵¹⁶

Busulfan dożylny w połączeniu z fludarabiną (FB)

U dorosłych

Alternatywny schemat dawkowania busulfanu dożylnego w skojarzeniu z fludarabiną:¹⁷¹⁸

• Fludarabina podawana jest raz na dobę w godzinnym wlewie dożylnym:
  • W dawce 30 mg/m² przez 5 kolejnych dni, lub
  • W dawce 40 mg/m² przez 4 kolejne dni
• Busulfan podawany jest w dawce 3,2 mg/kg mc. w pojedynczym, trzygodzinnym wlewie natychmiast po fludarabinie, przez 2 lub 3 kolejne dni

¹⁹²⁰

U dzieci i młodzieży (0-17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania schematu FB (fludarabina + busulfan) u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.²¹²²

Busulfan doustny (Myleran)

W przypadku busulfanu w postaci doustnej (tabletki powlekane), dawkowanie i schematy stosowania muszą być dostosowane do konkretnego wskazania.²³

Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych

W trakcie stosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia produktu leczniczego.²⁴

Dorośli: U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc. co 6 godzin, przez cztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj w dawce 60 mg/kg mc. na dobę przez dwa dni, rozpoczynając po upływie 24 godzin od ostatniej dawki busulfanu.²⁵

Dzieci i młodzież: Zalecana dawka produktu leczniczego Myleran u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka w zakresie od 480 do 600 mg/m² pc. Konwencjonalny plan dawkowania w celu kondycjonowania przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego to 30 do 37,5 mg/m² pc. co 6 godzin przez 4 dni, rozpoczynając na siedem dni przed przeszczepem. Dawkowanie cyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych.²⁶

Przewlekła białaczka szpikowa

Indukcja remisji u dorosłych: Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu. Stosuje się dawkę 0,06 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie do 4 mg na dobę. Produkt leczniczy Myleran można podawać w pojedynczej dawce.²⁷

W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej.²⁸

Dawkę produktu leczniczego Myleran należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tygodniach stosowania produktu leczniczego brak oczekiwanej reakcji na leczenie.²⁹

Leczenie należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy się do 15-25 x 10⁹/L, co następuje zwykle po 12-20 tygodniach podawania produktu leczniczego. Należy pamiętać, że po przerwaniu stosowania produktu leczniczego liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tygodnie.³⁰

Leczenie podtrzymujące u dorosłych: Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 10⁹/L lub gdy ponownie pojawią się objawy choroby.³¹

Niektórzy lekarze preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego. Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10-15 x 10⁹/L. Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi od 0,5 do 2 mg na dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawki mogą być znacznie mniejsze.³²

Inne wskazania dla busulfanu doustnego

Czerwienica prawdziwa: Zwykle podaje się od 4 do 6 mg na dobę przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi. Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji.³³

Mielofibroza: Zwykle początkowa dawka wynosi od 2 do 4 mg na dobę. Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia.³⁴

Nadpłytkowość samoistna: Dawka wynosi zwykle od 2 do 4 mg na dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 10⁹/L lub, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 10⁹/L.³⁵

Sposób podawania

Busulfan dożylny

Busulfan w formie dożylnej (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) przed podaniem musi być rozcieńczony. Końcowe stężenie busulfanu po rozcieńczeniu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Podaje się go we wlewie dożylnym przez wkłucie centralne.³⁶³⁷

Busulfanu dożylnego nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych.³⁸³⁹

Busulfan doustny

Myleran stosowany jest doustnie. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki (tj. mniej niż 2 mg), dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. Tabletek nie należy dzielić.⁴⁰

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentów w wieku powyżej 50 lat skutecznie leczono busulfanem bez modyfikacji dawki. Jednakże w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania busulfanu. U pacjentów w podeszłym wieku, podobnie jak u pacjentów dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki.<sup data-drug="Busulfan Accord" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Pacjentów w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem leczniczym Busulfan Accord bez modyfikacji dawki. Jednakże w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania leku Busulfan Accord. U pacjentów w podeszłym wieku, podobnie jak u pacjentów dorosłych (41<sup data-drug="Busulfan Zentiva" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Pacjentów w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono busulfanem bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania busulfanu. U pacjentów w podeszłym wieku, podobnie jak u pacjentów dorosłych (42

W przypadku stosowania schematu busulfanu w połączeniu z fludarabiną (FB), nie była wymagana modyfikacja dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku. W publikacjach opisano ponad 500 pacjentów w wieku ≥ 55 lat otrzymujących schemat terapii kondycjonującej z FB, a wyniki dotyczące skuteczności były podobne do wyników u młodszych pacjentów.⁴³⁴⁴

Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) lub na podstawie powierzchni ciała.⁴⁵⁴⁶⁴⁷

Wskaźnik należnej masy ciała (IBW) oblicza się w następujący sposób:⁴⁸⁴⁹

• IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152)
• IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152)

⁵⁰⁵¹

Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób:⁵²⁵³

• AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW)

⁵⁴⁵⁵

W przypadku otyłych dzieci i młodzieży o wskaźniku masy ciała przekraczającym 30 kg/m² nie zaleca się stosowania busulfanu dożylnego do czasu uzyskania większej ilości danych na ten temat. ^{30 kg/m2 pc., do czasu uzyskania większej ilości danych na ten temat.”>56 30kg/m² pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat.”>57}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak ponieważ busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Niemniej jednak, zaleca się ostrożność podczas stosowania.⁵⁸⁵⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie prowadzono badań z busulfanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.⁶⁰⁶¹

Premedykacja i leczenie wspomagające

Każdy pacjent powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, które mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek busulfanu. Zaleca się podawanie leków przeciwdrgawkowych 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce busulfanu.⁶²⁶³

W badaniach klinicznych pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek.⁶⁴⁶⁵

Przed pierwszą dawką busulfanu należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnie z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.⁶⁶⁶⁷