Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Busulfan

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania busulfanu

Busulfan jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym, który powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Wymaga ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i hematologicznych przez cały okres leczenia z uwagi na wysokie ryzyko działań niepożądanych.¹

Mielosupresja i monitorowanie hematologiczne

Leczenie busulfanem w zalecanej dawce i schemacie prowadzi do głębokiej mielosupresji u wszystkich pacjentów. Może wystąpić ciężka granulocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość lub dowolne połączenie tych zaburzeń. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię krwi, z oznaczeniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczbą płytek krwi.²

U dorosłych pacjentów całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10⁹/l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 dniach po przeszczepie autologicznym i 13 dniach po przeszczepie allogenicznym (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Małopłytkowość (< 25 x 10⁹/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) obserwowano u 69% pacjentów.³

U dzieci i młodzieży bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10⁹/l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 dniach po przeszczepie autologicznym i 18,5 dniach po przeszczepie allogenicznym. Małopłytkowość (< 25 x 10⁹/l lub wymagająca transfuzji płytek) obserwowano u 100% dzieci. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0 g/dl) występowała również u 100% pacjentów pediatrycznych.⁴

Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia busulfanem.⁵

Profilaktyka i leczenie zakażeń

Należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) w profilaktyce i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).⁶

Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u pacjentów leczonych busulfanem nie jest zalecane.⁷

Monitorowanie pacjentów pediatrycznych

U dzieci o masie ciała < 9 kg, w indywidualnych przypadkach może być uzasadnione monitorowanie terapeutycznego stężenia busulfanu, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków.^{8 9}

Niedokrwistość Fanconiego

Komórki niedokrwistości Fanconiego wykazują nadwrażliwość na czynniki sieciujące. Doświadczenia kliniczne w stosowaniu busulfanu w terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z niedokrwistością Fanconiego są ograniczone. Z tego powodu busulfan należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów.^{10 11}

Zaburzenia czynności wątroby i powikłania wątrobowe

Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając go pacjentom z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby.^{12 13}

W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w surowicy krwi w okresie 28 dni po przeszczepieniu.^{14 15}

Choroba zarostowa żył wątrobowych

Choroba zarostowa żył wątrobowych jest głównym powikłaniem, które może wystąpić podczas leczenia busulfanem. Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek progenitorowych, mogą być obarczeni zwiększonym ryzykiem tej choroby.^{16 17}

Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki busulfanu oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu.¹⁸

Interakcje lekowe i leczenie skojarzone

Należy zachować ostrożność, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia busulfanem podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu.^{19 20}

Pacjentów leczonych jednocześnie konwencjonalną dawką busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu. Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z busulfanem zaleca się cotygodniowe badania krwi.²¹

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu.²²

Zwykle busulfanu nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii.²³

Działania niepożądane dotyczące układów i narządów

Działania dotyczące układu oddechowego

W badaniach z użyciem busulfanu wystąpił jeden zakończony zgonem przypadek zespołu ostrej niewydolności oddechowej z następczą niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, jednak etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować toksyczność płucną, która może sumować się z działaniem innych środków cytotoksycznych.^{24 25}

Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuc.^{26 27}

Leczenie busulfanem należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy.²⁸

Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na poziomie tak niskim, jak to możliwe dla zachowania bezpieczeństwa. Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta.²⁹

Monitorowanie układu sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych nie stwierdzono występowania tamponady serca lub innych swoistych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących busulfan.^{30 31}

Profilaktyka i monitorowanie drgawek

Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek busulfanu pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową.^{32 33}

U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące profilaktyki drgawek podczas leczenia busulfanem odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu oceniano w badaniach II fazy.^{34 35}

Pacjentom, u których zastosowano duże dawki busulfanu, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe – zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę.³⁶

Monitorowanie czynności nerek

Podczas leczenia busulfanem należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek.^{37 38}

Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak w związku z tym, że busulfan jest wydalany w umiarkowanym zakresie w moczu, modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku takich pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność.³⁹

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową często występuje hiperurykemia oraz (lub) hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia busulfanem. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej.⁴⁰

Bezpieczeństwo onkologiczne i ryzyko wtórnych nowotworów

Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (IARC) jako czynnik rakotwórczy dla ludzi. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała związek przyczynowy między ekspozycją na busulfan a rakiem.^{41 42}

U chorych na białaczkę leczonych busulfanem występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne.^{43 44}

W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym busulfan podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona.⁴⁵

Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie busulfanu, należy go stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania busulfanu z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia.⁴⁶

Busulfan wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych, a w komórkach pacjentów przyjmujących busulfan obserwowano różne aberracje chromosomalne.⁴⁷

Wpływ na płodność

Busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym busulfanem zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia tym lekiem.^{48 49}

Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często występują u pacjentek przed menopauzą. Leczenie busulfanem u dziewczynek przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie wskutek niewydolności jajników.^{50 51}

U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder.^{52 53}

Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA), używany w preparatach dożylnych busulfanu, może również upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni.^{54 55}

Mikroangiopatia zakrzepowa

Zgłoszono przypadki mikroangiopatii zakrzepowej po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT), w tym przypadki śmiertelne, w schematach leczenia dużymi dawkami, w których busulfan podawano w połączeniu z innym leczeniem kondycjonującym.⁵⁶