Właściwości farmakodynamiczne
Busulfan

Busulfan – właściwości farmakodynamiczne

Busulfan należy do grupy farmakoterapeutycznej alkilosulfonianów (sulfoniany alkilu), oznaczonej kodem ATC: L01AB01. Jest to silny środek cytotoksyczny oraz dwufunkcyjny czynnik alkilujący, stosowany w leczeniu nowotworów hematologicznych.¹²

Mechanizm działania

Mechanizm działania busulfanu polega na jego aktywności w środowisku wodnym, gdzie uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karboniowych (karbokationów). Jony te mogą powodować alkilację DNA, co uważane jest za istotny mechanizm biologiczny działania cytotoksycznego tego leku.³⁴ W przypadku busulfanu, który ma charakter chemiczny dwumetanosulfonianu 1,4-butanodiolu, wyizolowano również dwuguanylowe pochodne, jednak nie wykazano jednoznacznie obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA.⁵

Busulfan wykazuje wybiórczy wpływ na granulopoezę, chociaż dokładny mechanizm tego działania nie został w pełni wyjaśniony. Skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodząc objawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. W porównaniu z naświetlaniem śledziony, busulfan wykazuje bardziej korzystne wyniki w odniesieniu do czasu przeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne efekty w kontrolowaniu wielkości śledziony.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo – dorośli

Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem standardowego allogenicznego i/lub autologicznego HPCT (przeszczepienia krwiotwórczych komórek progenitorowych) pochodzą z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3). Były to prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzone w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, wśród których większość była w zaawansowanym stadium choroby.⁷⁸

Badaniem objęto pacjentów z następującymi schorzeniami:⁹¹⁰

• ostra białaczka po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w czasie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) lub po nieudanej indukcji
• przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej lub zaawansowanej
• pierwotna oporna na leczenie lub nawrotowa oporna na leczenie choroba Hodgkina lub chłoniak nieziarniczy
• zespół mielodysplastyczny

¹¹

W badaniach tych zastosowano następujący schemat leczenia: pacjenci otrzymywali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. we wlewie co 6 godzin, łącznie 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Wszyscy pacjenci otrzymali busulfan według schematu 16/16 dawek, a żaden pacjent nie został wykluczony z badania z powodu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem busulfanu.¹²¹³

Podstawowymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. Wyniki wykazały, że u wszystkich pacjentów wystąpiła głęboka supresja szpiku kostnego. Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) powyżej 0,5 x 10⁹/l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepach autologicznych (OMC-BUS-3).¹⁴¹⁵

U wszystkich ocenianych pacjentów nastąpiło przyjęcie przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Wskaźniki ogólnej umieralności oraz umieralności bez nawrotów po ponad 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych.¹⁶¹⁷

Busulfan w połączeniu z fludarabiną

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu w skojarzeniu z fludarabiną (FB) przed allogenicznym HPCT pochodzi z przeglądu literatury siedmiu opublikowanych badań z udziałem 731 pacjentów z nowotworami szpikowymi i limfatycznymi, które opisywały stosowanie busulfanu we wlewie dożylnym raz na dobę zamiast czterech dawek na dobę.¹⁸¹⁹

W badaniach tych pacjenci otrzymywali schemat leczenia kondycjonującego oparty na podawaniu fludarabiny z bezpośrednim, następczym podaniem pojedynczej dawki busulfanu wynoszącej 3,2 mg/kg przez 2 lub 3 kolejne dni. Całkowita dawka busulfanu u pacjenta wynosiła od 6,4 mg/kg do 9,6 mg/kg.²⁰²¹

Skojarzone podawanie FB umożliwiało dostateczną ablację szpiku kostnego, modulowaną przez intensywność schematu leczenia kondycjonującego poprzez zmianę liczby dni wlewu busulfanu. W większości badań szybkie i pełne wszczepienie uzyskano u 80-100% pacjentów. Większość publikacji podawała pełny chimeryzm w dniu +30 u 90-100% pacjentów. Długoterminowe wyniki potwierdziły utrzymywanie się skuteczności bez nieoczekiwanych efektów.²²²³

Dane pochodzące z niedawno zakończonego wieloośrodkowego, prospektywnego badania fazy II z udziałem 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat, u których zdiagnozowano różne nowotwory układu krwiotwórczego i którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HCT) z FB (3 dni podawania busulfanu) pokazały możliwość zmniejszenia intensywności schematu leczenia kondycjonującego. W tym badaniu u wszystkich, poza jednym, pacjentów przyjęcie przeszczepu nastąpiło średnio 15 (zakres: 10-23) dni po allo-HCT.²⁴²⁵

Skumulowana częstość regeneracji neutrofili w dniu 28 wynosiła 98,8% (95% CI, 85,7-99,9%). Wszczepienie płytek występowało średnio 9 (zakres 1-16) dni po allo-HCT.²⁶²⁷

Całkowity dwuletni współczynnik przeżycia (OS) wynosił 61,9% (95% CI, 51,1-72,7%). Po 2 latach skumulowana częstość występowania NRM (śmiertelność bez nawrotów) wynosiła 11,3% (95% CI 5,5-19,3%), a wskaźnik nawrotu lub progresji z allo-HCT wynosił 43,8% (95% CI, 31,1-55,7%). Estymator Kaplana-Meiera dla DFS (przeżycie wolne od choroby) po 2 latach wynosił 49,9% (95% CI, 32,6-72,7).²⁸²⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo – dzieci i młodzież

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed standardowym allogenicznym i/lub autogenicznym HPCT pochodzi z badania klinicznego F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w charakterystyce produktu leczniczego.³⁰³¹

U wszystkich pacjentów pediatrycznych obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) powyżej 0,5 x 10⁹/l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepieniach autogenicznych.³²³³

U wszystkich dzieci nastąpiło przyjęcie przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych obserwowano całkowity chimeryzm. Co istotne, nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.³⁴³⁵