Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Betametazon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania betametazonu

Betametazon jest kortykosteroidem stosowanym w dermatologii, reumatologii i innych dziedzinach medycyny. Dane przedkliniczne dotyczące betametazonu są niezbędne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa tej substancji, szczególnie w kontekście stosowania długotrwałego, u kobiet w ciąży i w leczeniu pediatrycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania betametazonu.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej betametazonu przeprowadzone zostały na myszach i szczurach po podaniu doustnym. Wyznaczona wartość LD₅₀ dla betametazonu wynosi powyżej 5 g/kg masy ciała u myszy i powyżej 4 g/kg masy ciała u szczurów.² Dla betametazonu dipropionianu wartości LD₅₀ po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio 4 g/kg masy ciała dla szczurów i 5 g/kg masy ciała dla myszy.³ Dla betametazonu walerianianu LD₅₀ po podaniu doustnym wynosi powyżej 2 g/kg masy ciała u myszy oraz powyżej 2 i 10 g/kg masy ciała u szczurów.⁴

Toksyczność po wielokrotnym zastosowaniu

Po wielokrotnym zastosowaniu betametazonu na skórę w dawkach znacznie większych niż dawki lecznicze nie odnotowano objawów przewlekłej toksyczności.⁵ Podobne obserwacje dotyczyły betametazonu dipropionianu, którego wielokrotne zastosowanie na skórę w dawkach dużo większych od dawek leczniczych nie spowodowało objawów przewlekłej toksyczności.⁶⁷

U świnek morskich po miejscowym zastosowaniu betametazonu walerianianu w dawkach 0,5, 1,0 i 2,0 g/kg masy ciała/dobę, 6 razy w tygodniu przez 50 dni, nie obserwowano szkodliwych objawów miejscowych ani ogólnoustrojowych. Stwierdzono jedynie nieznaczne zwiększenie stężenia glukozy we krwi i zwiększenie ilości glikogenu w wątrobie oraz łagodny wpływ na nadnercza i narządy limfatyczne.⁸

W badaniach podostrej toksyczności na psach, po podaniu gentamycyny (jednego ze składników preparatów złożonych z betametazonem), śmierć nastąpiła między 6 a 9 dniem domięśniowego stosowania gentamycyny w dawce 66 mg/kg masy ciała.⁹

Tolerancja miejscowa

Dla preparatu Bedicort G zawierającego betametazon wykonano badania tolerancji miejscowej na królikach, w których stwierdzono, że maść nie powoduje widocznych makroskopowo zmian na skórze królika ani po zastosowaniu jednorazowym, ani wielokrotnym – przez 5 dni.¹⁰

Dipropionian betametazonu z kwasem salicylowym w maści był dobrze tolerowany po stosowaniu miejscowym na nieuszkodzoną skórę i na otarcia skóry u szczurów i królików – nie stwierdzono działań niepożądanych. Wielokrotne podanie tego produktu na nieuszkodzoną skórę i otarcia skóry u szczurów i królików odpowiednio przez okres 15 i 63 dni było przez nie dobrze tolerowane. Nie wystąpiły niespodziewane działania niepożądane, a jedynie ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów.¹¹¹²

W trakcie badań tolerancji miejscowej przeprowadzonych na królikach, preparaty zawierające kalcypotriol i betametazon w postaci żelu powodowały łagodne do umiarkowanych podrażnienia skóry oraz niewielkie, przemijające podrażnienia oczu.¹³

W badaniu tolerancji miejscowej na świnkach miniaturowych produkt Wynzora zawierający kalcypotriol i betametazon powodował podrażnienie skóry o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.¹⁴

Z kolei preparat Enstilar (zawierający kalcypotriol i betametazon) w badaniach miejscowej tolerancji przeprowadzonych na świnkach, spowodował łagodne do umiarkowanych podrażnienia skóry.¹⁵

Mutagenność i rakotwórczość

Nie ma dowodów na mutagenne i rakotwórcze działanie betametazonu.¹⁶ Podobnie, nie ma dowodów na działanie kancerogenne betametazonu dipropionianu i gentamycyny.¹⁷

W badaniach z użyciem bakterii (Salmonella typhimurium i Escherichia coli) i komórek ssaków, dipropionian betametazonu nie wykazywał działania mutagennego.¹⁸

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnej kancerogenności betametazonu walerianianu.¹⁹ Nie przeprowadzono również żadnych badań kierunkowych, których celem miałyby być badania potencjalnej genotoksyczności betametazonu walerianianu.²⁰

Badania na myszach dotyczące działania rakotwórczego betametazonu dipropionianu po podaniu na skórę oraz badania dotyczące działania kancerogennego po doustnym podaniu u szczurów nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.²¹

Betametazon dipropionian dał wynik pozytywny w badaniu in vitro aberracji chromosomowych, przeprowadzonym na ludzkich limfocytach, natomiast wynik badania in vitro na mikrojąderkowym szpiku kostnym myszy był niejednoznaczny. Wyniki te są podobne do wyników uzyskanych dla deksametazonu i hydrokortyzonu.²²

Teratogenność i wpływ na reprodukcję

Kortykosteroidy o działaniu ogólnym działały teratogennie u zwierząt laboratoryjnych już w stosunkowo małych dawkach. Silnie działające kortykosteroidy działały teratogennie również po podaniu na skórę zwierząt laboratoryjnych. Nie badano jednak teratogenności dipropionianu betametazonu, który także zalicza się do silnie działających kortykosteroidów.²³

Dipropionian betametazonu stosowany u królików w dawce od 0,05 mg/kg masy ciała wykazywał działanie teratogenne. Wspomniana dawka jest 26 razy większa od dawki dipropionianu betametazonu stosowanej miejscowo u ludzi. Nieprawidłowości, które odnotowano w rozwoju zarodka to przepukliny pępkowe, mózgowe i rozszczepienie podniebienia.²⁴

W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem kortykosteroidów wykazano ich niekorzystny wpływ na płód (rozszczep podniebienia, wady rozwojowe szkieletu). W badaniach dotyczących toksycznego działania na rozrodczość, długotrwałe doustne stosowanie kortykosteroidów u szczurów spowodowało przedłużenie trwania ciąży oraz wystąpienie trudności w trakcie porodu. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie przeżywalności potomstwa i zmniejszenie masy ciała oraz zwiększenie masy ciała. Nie odnotowano zaburzenia płodności.²⁵

Podawanie podskórne betametazonu walerianianu ciężarnym samicom myszy lub szczurów w dawkach ≥0,1 mg/kg masy ciała/dobę oraz ciężarnym samicom królików w dawkach ≥12 μg/kg masy ciała/dobę powodowało uszkodzenie płodu, w tym rozszczep wargi i podniebienia i wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu.²⁶

²⁷²⁸

Nie zbadano wpływu betametazonu walerianianu na płodność u zwierząt.²⁹ Badania kortykosteroidów przeprowadzane na zwierzętach wykazały ich toksyczny wpływ na rozrodczość (np. rozszczep podniebienia, wady rozwojowe szkieletu, mała masa urodzeniowa).³⁰

Badania substancji skojarzonych z betametazonem

W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem skojarzenia betametazonu i kalcypotriolu nie stwierdzono zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w porównaniu z pojedynczymi substancjami. Badania na myszach dotyczące działania fotorakotwórczego mogą sugerować, że kalcypotriol zwiększa działanie promieniowania ultrafioletowego indukujące powstawanie nowotworów skóry, jednak nie przeprowadzono badań nad działaniem fotorakotwórczym betametazonu dipropionianu.³¹

Wielokrotne podanie na skórę alkoholowego roztworu betametazonu dipropionianu i kwasu salicylowego (w ilości odpowiadającej 6,11 i 0,44 g maści/kg masy ciała) na nieuszkodzoną skórę i na otarcia skóry u królików powodowało zahamowanie przyrostu masy ciała, hepatomegalię i zanik mięśni, a także zmienione wartości hemolityczne w grupie, u której stosowano duże dawki.³²

W badaniach na szczurach i małpach wykazano działanie teratogenne kwasu salicylowego stosowanego doustnie w dawkach (po przeliczeniu) około 6 razy większych od maksymalnej dawki dobowej u ludzi (stosowanej na skórę na dużej powierzchni ciała).³³

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że betametazon może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego.³⁴

Znaczenie danych przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych wykazano niską toksyczność ostrą betametazonu po podaniu doustnym. Badania po wielokrotnym miejscowym zastosowaniu betametazonu nie wykazały znaczącej toksyczności miejscowej ani ogólnoustrojowej, nawet w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne.³⁵

Betametazon, podobnie jak inne kortykosteroidy, wykazuje działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach. Efekt ten obserwowano po podaniu zarówno doustnym jak i miejscowym. Teratogenność betametazonu wyraża się głównie przez powstawanie rozszczepu podniebienia, wad rozwojowych szkieletu oraz przepuklin.³⁶

Brak jest przekonujących dowodów na mutagenne i rakotwórcze działanie betametazonu, co zwiększa jego profil bezpieczeństwa w długotrwałej terapii.³⁷ Pozytywny wynik badania in vitro aberracji chromosomowych przeprowadzonego na ludzkich limfocytach nie został potwierdzony w badaniach in vivo.³⁸

Szczególna ostrożność powinna być zachowana przy stosowaniu betametazonu u kobiet w ciąży, ze względu na wykazane w badaniach przedklinicznych działanie teratogenne. Należy jednak zaznaczyć, że działanie to obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.³⁹