Działania niepożądane
Asparagina

Asparagina – działania niepożądane

Asparagina jest aminokwasem stosowanym w preparatach medycznych, zarówno jako składnik mieszanin aminokwasów do żywienia pozajelitowego (Aminoplasmal Hepa 10%), jak i w postaci enzymu L-asparaginazy (kryzantaspaza), wykorzystywanego głównie w leczeniu białaczek. Działania niepożądane związane z tą substancją mogą znacząco wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność terapii, dlatego ich wnikliwa analiza jest niezbędna w praktyce klinicznej.^{1 2}

Ogólna charakterystyka działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z asparaginą mogą wynikać zarówno z bezpośredniego wpływu samej substancji, jak i być konsekwencją ogólnego żywienia pozajelitowego czy stosowania złożonych schematów terapeutycznych. W przypadku preparatu Aminoplasmal Hepa 10%, działania niepożądane mogą nie być jednoznacznie związane z samym produktem, lecz ogólnie z żywieniem pozajelitowym, szczególnie na początkowym etapie terapii.³

W przypadku kryzantaspazy (L-asparaginazy), profil działań niepożądanych jest znacznie szerszy i obejmuje liczne układy i narządy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą reakcje nadwrażliwości oraz zaburzenia krzepnięcia krwi wynikające z zaburzenia syntezy białek.⁴

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości na asparaginę stanowią jedno z najpoważniejszych powikłań terapii. W przypadku produktów zawierających L-asparaginazę mogą one obejmować szeroki zakres objawów, od łagodnych do zagrażających życiu. Reakcje te mogą manifestować się jako:⁵

• Reakcje anafilaktyczne: niedociśnienie, skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
• Reakcje gorączkowe: dreszcze, uderzenia gorąca, nadciśnienie, tachykardia
• Reakcje skórne: wysypka, świąd, rumień
• Dolegliwości mięśniowo-szkieletowe: ból stawów
• Inne: wymioty, mdłości, ból głowy

⁶

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości, leczenie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać. Istotnym aspektem jest również immunogenność kryzantaspazy – badania kliniczne wykazały, że u około 11-13,3% pacjentów dochodzi do wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych (ADA), co w niektórych przypadkach może być związane z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości.⁷

Zaburzenia krzepnięcia krwi

Zaburzenia krzepnięcia stanowią drugą najczęstszą grupę działań niepożądanych związanych z L-asparaginazą. Są one konsekwencją zaburzenia syntezy białek uczestniczących w procesie krzepnięcia. Obejmują one:⁸

• Zmniejszenie liczby czynników krzepnięcia i inhibitorów krzepnięcia (antytrombina III, białko C i S)
• Hipofibrynogenemię
• Wydłużenie czasu protrombinowego
• Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny
• Zmniejszenie stężenia plazminogenu

⁹

Te zaburzenia mogą prowadzić do poważnych powikłań, takich jak zakrzepica naczyń krwionośnych obwodowych, płucnych lub ośrodkowego układu nerwowego. W skrajnych przypadkach mogą one prowadzić do zgonu lub wiązać się z rezydualnymi opóźnionymi skutkami w zależności od miejsca niedrożności.¹⁰

Zaburzenia żywienia i metabolizmu

Stosowanie asparaginazy może prowadzić do szeregu zaburzeń metabolicznych. W przypadku L-asparaginazy (kryzantaspazy) do bardzo często występujących zaburzeń należą:¹¹

• Hiperlipidemia, w tym zwiększone stężenie cholesterolu i hipertrójglicerydemia
• Utrata masy ciała (w tym znaczny spadek masy ciała >20%)
• Hiperglikemia

¹²

Rzadziej występują: cukrzycowa kwasica ketonowa, hiperamonemia, wtórna niedoczynność tarczycy oraz jadłowstręt.¹³

Zaburzenia żołądka i jelit

W przypadku preparatów zawierających asparaginę, obserwuje się działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. W przypadku Aminoplasmal Hepa 10%, do niezbyt często występujących działań niepożądanych należą nudności i wymioty.¹⁴

W przypadku kryzantaspazy, spektrum działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest szersze i obejmuje:¹⁵

• Wymioty (bardzo często)
• Nudności (bardzo często)
• Biegunka (często)
• Ból brzucha/dyskomfort w jamie brzusznej (często)
• Zapalenie ślinianki przyusznej (częstość nieznana)

¹⁶

Szczególnie niebezpiecznym powikłaniem ze strony przewodu pokarmowego jest zapalenie trzustki, które może mieć różne nasilenie – od łagodnych objawów biochemicznych lub radiologicznych, aż po ciężkie zapalenie z objawami klinicznymi. Zgłaszano zakończony zgonem przypadek zapalenia trzustki wywołany produktami zawierającymi L-asparaginazę, w tym kryzantaspazą.¹⁷

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Stosowanie L-asparaginazy w postaci kryzantaspazy wiąże się z ryzykiem wystąpienia różnorodnych zaburzeń funkcji wątroby. Do bardzo często występujących należy hepatotoksyczność. Inne zaburzenia obejmują:¹⁸

• Stłuszczenie wątroby (niezbyt często)
• Niewydolność wątroby (rzadko)
• Żółtaczka cholestatyczna (częstość nieznana)
• Hepatomegalia (częstość nieznana)
• Hipoproteinemia (częstość nieznana)
• Hipoalbuminemia (częstość nieznana)
• Zwiększona retencja bromosulfaleiny (częstość nieznana)

¹⁹

Zaburzenia układu nerwowego

L-asparaginaza (kryzantaspaza) może powodować liczne zaburzenia ze strony układu nerwowego. Do często występujących należą:²⁰

• Encefalopatia
• Afazja
• Omamy
• Stan splątania
• Ból głowy

²¹

Rzadziej obserwuje się: senność, niedowład, zawroty głowy, napady drgawkowe oraz śpiączkę. W rzadkich przypadkach może wystąpić zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES).²²

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Stosowanie L-asparaginazy wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych. Do bardzo często występujących należą:²³

• Leukopenia (w tym neutropenia)
• Małopłytkowość
• Niedokrwistość
• Gorączka neutropeniczna

²⁴

Często występuje również pancytopenia, a z nieznaną częstością – niedokrwistość hemolityczna.²⁵

Inne działania niepożądane

W przypadku kryzantaspazy obserwuje się również szereg innych działań niepożądanych, w tym:

• Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nefrotoksyczność (niezbyt często), białkomocz, ostra niewydolność nerek, nefropatia moczanowa, zaburzenia czynności nerek (częstość nieznana)²⁶
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (częstość nieznana)²⁷
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bóle mięśniowo-szkieletowe (bardzo często), odczynowe zapalenie stawów (bardzo rzadko)²⁸
• Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenia/posocznica (bardzo często)²⁹

Tabela działań niepożądanych związanych z asparaginą

Poniższa tabela przedstawia kompleksowe zestawienie działań niepożądanych związanych z asparaginą, z uwzględnieniem częstości ich występowania i produktów, w których zostały one odnotowane:

Szczególne grupy pacjentów

Warto zwrócić uwagę, że częstość występowania niektórych działań niepożądanych może różnić się w zależności od grupy wiekowej pacjentów. W przypadku kryzantaspazy stwierdzono, że częstość występowania toksyczności wątrobowej i trzustkowej oraz żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u młodzieży i młodych osób dorosłych może być wyższa niż u dzieci.³⁰

Monitorowanie działań niepożądanych

Ze względu na potencjalną ciężkość działań niepożądanych związanych z asparaginą, szczególnie w postaci L-asparaginazy (kryzantaspazy), istotne jest aktywne monitorowanie pacjentów podczas terapii oraz zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.^{31 32}

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.^{33 34}