Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Asparagina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania asparaginy – wprowadzenie

Asparagina (L-asparagina) jest aminokwasem występującym w preparatach farmaceutycznych zarówno jako aktywna substancja lecznicza (w formie enzymu L-asparaginazy), jak i składnik roztworów aminokwasów do żywienia pozajelitowego. Przy stosowaniu produktów zawierających asparaginę należy wziąć pod uwagę szereg istotnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które zależą od rodzaju preparatu i wskazań klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania asparaginy w różnych postaciach farmaceutycznych.¹

Reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem asparaginy

Podawanie produktów zawierających asparaginę, szczególnie w formie kryzantaspazy, może powodować reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje na infuzję/wstrzyknięcie oraz reakcje anafilaktyczne. Ciężkie reakcje występują stosunkowo często. Istotne jest, że reakcje mogą pojawić się zarówno po podaniu pierwszej dawki, jak i po kolejnych dawkach. Warto podkreślić, że reaktywność krzyżowa między kryzantaspazą (L-asparaginazą pochodzącą z Erwinia chrysanthemi) a L-asparaginazą pochodzącą z E. coli jest niewielka lub nie występuje wcale.²

Rodzaje reakcji nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem asparaginy można podzielić na:³

• Reakcje miejscowe – ograniczone do miejsca lub okolic miejsca podania domięśniowego albo dożylnego
• Inne reakcje systemowe, w tym:
  • Reakcje anafilaktyczne z typowymi objawami
  • Reakcje z towarzyszącą gorączką

⁴

Czas wystąpienia reakcji nadwrażliwości

Reakcje mogą rozpocząć się podczas podawania asparaginy lub zaraz po zakończeniu infuzji. U większości pacjentów zarówno reakcje miejscowe, jak i ogólnoustrojowe występują w ciągu pierwszych 24 godzin od podania. Należy jednak mieć na uwadze, że odnotowano także przypadki późniejszego początku reakcji – dwa lub więcej dni po podaniu domięśniowym preparatów zawierających asparaginę.⁵

Postępowanie w przypadku reakcji nadwrażliwości

Mimo że anafilaksja występuje niezbyt często, konieczne jest zapewnienie możliwości natychmiastowego leczenia reakcji anafilaktycznych. Podczas podawania produktów zawierających asparaginę muszą być dostępne odpowiednie środki lecznicze, takie jak epinefryna, dożylne glikokortykosteroidy i tlen. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać leczenie asparaginą.⁶

Ryzyko związane z ponownym leczeniem

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku ponownego leczenia tą samą L-asparaginazą w ramach schematu terapeutycznego (np. stosowanie jej w późniejszej fazie konsolidacji). Takie postępowanie wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych. U pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na asparaginazę pochodzącą z E. coli, reakcje alergiczne na asparaginazę pochodzącą z Erwinia zgłaszano u 3-34% osób z ostrą białaczką limfoblastyczną.⁷

Zapalenie trzustki

Leczenie L-asparaginazą, w tym preparatami zawierającymi asparaginę, może powodować zapalenie trzustki o różnym stopniu nasilenia – od jedynie biochemicznych lub radiologicznych zmian, przez objawy kliniczne, aż po ciężkie, nawet zagrażające życiu formy. Odnotowano przypadki zakończonego zgonem zapalenia trzustki wywołanego produktami zawierającymi L-asparaginazę.⁸

Monitorowanie funkcji trzustki

Pacjentów otrzymujących asparaginę należy dokładnie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności trzustkowej. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali potencjalne objawy sugerujące zapalenie trzustki. W przypadku objawów klinicznych wskazujących na zapalenie trzustki konieczne jest oznaczenie poziomu aktywności amylazy i lipazy w surowicy. Warto pamiętać, że u pacjentów leczonych L-asparaginazą zwiększony poziom aktywności amylazy i lipazy w surowicy może wystąpić z opóźnieniem, w niewielkim stopniu albo wcale.⁹

W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia trzustki konieczne jest trwałe przerwanie leczenia asparaginą. Znaczna hipertrójglicerydemia może dodatkowo przyczyniać się do wystąpienia zapalenia trzustki, dlatego też poziom trójglicerydów powinien być monitorowany.¹⁰

Późne powikłania trzustkowe

Należy pamiętać, że pierwsze objawy kliniczne zapalenia trzustki oraz wykrycie torbieli rzekomej trzustki mogą wystąpić kilka miesięcy po podaniu ostatniej dawki L-asparaginazy. Dlatego pacjentów należy monitorować w kierunku późnych objawów przedmiotowych zapalenia trzustki.¹¹

Podczas leczenia asparaginą zgłaszano również przypadki przewlekłego zapalenia trzustki jak i przewlekłej niewydolności trzustki, obejmującej:¹²

• Niewydolność zewnątrzwydzielniczą (np. nieprawidłowe wchłanianie)
• Przewlekłą nietolerancję glukozy
• Cukrzycę wtórną

¹³

Nietolerancja glukozy

Leczenie L-asparaginazą, w tym preparatami zawierającymi asparaginę, może powodować nietolerancję glukozy oraz potencjalnie ciężką hiperglikemię. U niektórych pacjentów odnotowano wystąpienie kwasicy ketonowej jako powikłania.¹⁴

Pacjentów otrzymujących asparaginę należy ściśle monitorować w kierunku hiperglikemii i potencjalnych powikłań. W celu leczenia hiperglikemii może być konieczne podanie insuliny oraz czasowe przerwanie leczenia asparaginą. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą otrzymujących preparaty zawierające glukozę, nawet w niewielkich ilościach.¹⁵

Zaburzenia krzepnięcia

Podawanie L-asparaginazy, w tym preparatów zawierających asparaginę, prowadzi do obniżonej syntezy białek uczestniczących w procesach hemostazy: białek koagulacyjnych, antykoagulacyjnych i fibrynolitycznych. Skutkuje to nieprawidłowymi czasami krzepnięcia oraz klinicznymi objawami zaburzeń krzepnięcia krwi, które mogą powodować poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i krwawienia.¹⁶

Monitoring parametrów krzepnięcia

Przed rozpoczęciem leczenia asparaginą zaleca się przeprowadzenie rutynowych badań parametrów krzepnięcia, w tym:¹⁷

• Czasu protrombinowego (PT)
• Czasu częściowej tromboplastyny (PTT)
• Stężenia fibrynogenu
• Stężenia antytrombiny III

¹⁸

Parametry te należy regularnie monitorować w trakcie całego leczenia. Warto rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. W przypadku wystąpienia istotnych objawów koagulopatii, oprócz innych interwencji wskazanych klinicznie, należy wstrzymać leczenie asparaginą do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić zgodnie z protokołem lokalnym, jeśli korzyści dalszego podawania przewyższają ryzyko ponownego narażenia pacjenta.¹⁹

Działanie na wątrobę

Leczenie L-asparaginazą, w tym preparatami zawierającymi asparaginę, może powodować lub pogarszać uszkodzenie/zaburzenia czynności wątroby. Obserwowane zmiany mogą obejmować:²⁰

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz
• Wzrost stężenia bilirubiny
• Stłuszczenie wątroby
• Niewydolność wątroby

²¹

Ponadto L-asparagina może redukować syntezę białek w wątrobie, prowadząc m.in. do hipoalbuminemii, co ma związek również z zaburzeniami krzepnięcia. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby.²²

W przypadku ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania asparaginy do całkowitego bądź prawie całkowitego ustąpienia objawów. Leczenie można wznowić wyłącznie przy bardzo ścisłym monitorowaniu funkcji wątroby.²³

Zaburzenia neurologiczne

Podczas leczenia jakąkolwiek asparaginazą, w tym preparatami zawierającymi asparaginę, rzadko może wystąpić toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Zaburzenia mogą obejmować:²⁴

• Encefalopatię
• Napady drgawkowe
• Depresję OUN
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

²⁵

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

PRES w badaniu metodą rezonansu magnetycznego charakteryzuje się odwracalnymi (trwającymi od kilku dni do kilku miesięcy) zmianami/obrzękami, głównie w tylnej części mózgu. Objawy PRES najczęściej obejmują:²⁶

• Podwyższone ciśnienie krwi
• Napady drgawkowe
• Bóle głowy
• Zmiany stanu psychicznego
• Ostre zaburzenia widzenia (głównie ślepotę korową lub niedowidzenie połowicze jednoimienne)

²⁷

Należy podkreślić, że nie jest jasne, czy PRES jest powodowany bezpośrednio przez asparaginę, leczenie towarzyszące czy choroby podstawowe. PRES należy leczyć objawowo, włącznie z leczeniem wszelkich napadów drgawkowych. Może być konieczne przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawek podawanych jednocześnie immunosupresyjnych produktów leczniczych. W przypadku podejrzenia PRES należy zasięgnąć porady specjalisty.²⁸

Hiperamonemia

Ze względu na to, że ewentualne wystąpienie hiperamonemii może powodować lub przyczyniać się do toksycznego wpływu na OUN, zaleca się badanie stężenia amoniaku w surowicy u pacjentów, u których wystąpiły objawy neurologiczne. U pacjentów, u których stwierdzono podwyższone stężenie amoniaku, należy włączyć odpowiednie leczenie.²⁹

Zgłaszano przypadki zakończonego zgonem toksycznego wpływu na OUN wywołanego L-asparaginazą, dlatego szczególnie istotne jest monitorowanie stanu neurologicznego pacjentów.³⁰

Inne istotne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności nerek

Schemat chemioterapii zawierający asparaginę może powodować albo nasilać zaburzenia czynności nerek. Dlatego też należy monitorować funkcję nerek u pacjentów otrzymujących preparaty zawierające asparaginę, szczególnie w kontekście żywienia pozajelitowego.^{31 32}

W przypadku produktów do żywienia pozajelitowego zawierających asparaginę, takich jak Aminoplasmal Hepa – 10%, należy podawać pacjentom z jednoczesną niewydolnością nerek wyłącznie po przeanalizowaniu korzyści i ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie. Dawkę należy dostosować do stężeń mocznika i kreatyniny w surowicy.³³

Immunosupresja i zakażenia

W eksperymentach na zwierzętach zgłaszano działanie immunosupresyjne L-asparaginazy. Należy wziąć to pod uwagę, szczególnie gdy asparagina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami, które mogą obniżać odpowiedź immunologiczną, co może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń.³⁴

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów

W przypadku zaburzeń metabolizmu aminokwasów o innym podłożu niż wymienione w przeciwwskazaniach, preparaty zawierające asparaginę należy podawać wyłącznie po dokonaniu dokładnej oceny korzyści i ryzyka.³⁵

Monitorowanie podczas żywienia pozajelitowego

Przy stosowaniu preparatów do żywienia pozajelitowego zawierających asparaginę należy regularnie monitorować:³⁶

• Stężenie elektrolitów w surowicy
• Stężenie glukozy we krwi
• Równowagę płynów
• Równowagę kwasowo-zasadową
• Czynność nerek
• Stężenie białka w surowicy
• Czynność wątroby

³⁷

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania dużych objętości płynów infuzyjnych zawierających asparaginę pacjentom z niewydolnością serca oraz u pacjentów ze zwiększoną osmolarnością surowicy.³⁸

Asparagina w encefalopatii wątrobowej

Terapia aminokwasami, w tym asparaginą, nie zastępuje rutynowych działań terapeutycznych w leczeniu encefalopatii wątrobowej, takich jak przeczyszczenie, podawanie laktulozy i (lub) antybiotyków wyjaławiających przewód pokarmowy.³⁹

Kwalifikacje personelu medycznego

Produkty zawierające asparaginę, zwłaszcza w formie L-asparaginazy, powinni podawać wyłącznie lekarze specjalizujący się w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego.⁴⁰

Kompleksowe podejście do bezpiecznego stosowania asparaginy

Stosowanie asparaginy, zarówno w formie aktywnego enzymu (L-asparaginaza), jak i składnika roztworu aminokwasów, wymaga ścisłego przestrzegania środków ostrożności oraz regularnego monitorowania stanu pacjenta. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych można zminimalizować poprzez dokładną kwalifikację pacjentów, odpowiednie dawkowanie, regularne kontrole parametrów laboratoryjnych oraz szybkie reagowanie na pojawiające się objawy działań niepożądanych.^{41 42}