Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alprostadyl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania alprostadylu

Przedkliniczne dane dotyczące alprostadylu, substancji czynnej zawartej w produktach leczniczych takich jak Prostavasin 60 czy Prostin VR, oparte są na wynikach badań toksykologicznych, mutagennych, rakotwórczych oraz badań wpływu na reprodukcję. Dane te nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Badania toksykologiczne

Toksyczność po podaniu jednokrotnym (ostra)

Badania toksyczności ostrej alprostadylu przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych wykazały, że przybliżona dawka śmiertelna LD50 (mediana) po pojedynczym, szybkim wlewie dożylnym lub dotętniczym alprostadylu wynosiła około 20 mg/kg masy ciała u myszy i szczurów oraz około 15 mg/kg masy ciała u psów. Głównymi objawami toksyczności obserwowanymi podczas tych badań były zwolnienie oddechu, zaczerwienienie skóry oraz biegunka.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym (przewlekła)

Badania toksyczności przewlekłej alprostadylu przeprowadzono na szczurach i psach z wykorzystaniem różnych dróg podania (dotętniczo, dożylnie i dootrzewnowo) przez okres do 6 miesięcy.³

U szczurów, którym podawano alprostadyl codziennie w formie szybkiego wlewu dożylnego przez okres 3 miesięcy, pierwsze objawy toksyczności zaobserwowano przy dawkach rzędu 60 μg/kg masy ciała na dobę. Natomiast przy codziennym podawaniu dootrzewnowym przez 6 miesięcy w dawkach 50-100 μg/kg masy ciała na dobę nie zaobserwowano żadnych objawów toksyczności. Przy zastosowaniu bardzo wysokich, toksycznych dawek (np. 6 mg alprostadylu/kg masy ciała) narządami najbardziej narażonymi na szkodliwe działanie alprostadylu były jądra i nerki.⁴

W badaniach na psach, alprostadyl podawany codziennie w 6-godzinnych wlewach dotętniczych w dawkach 3,6-36 μg/kg masy ciała na dobę przez okres 30 dni nie wywołał żadnych objawów toksyczności. Podobnie nie zaobserwowano objawów toksyczności przy codziennym podawaniu psom alprostadylu w dawkach 15-45 μg/kg masy ciała na dobę w 2-godzinnych wlewach dożylnych przez okres 6 miesięcy.⁵

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie wykazano działania mutagennego ani samego alprostadylu, ani α-cyklodekstryny (substancji pomocniczej stosowanej w produktach zawierających alprostadyl).⁶

Na podstawie wyników badań toksyczności przewlekłej oraz badań mutagenności, przewidywane ryzyko działania rakotwórczego alprostadylu przy podawaniu w zalecanym okresie stosowania jest oceniane jako bardzo małe. Z tego względu przeprowadzanie dodatkowych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego uznano za nieuzasadnione.⁷

Wpływ na rozrodczość

Badania rozrodczości prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego alprostadylu ani α-cyklodekstryny. Jednakże zaobserwowano pewne negatywne efekty przy stosowaniu wysokich dawek:⁸

• Zwiększona śmiertelność płodów i opóźnienia rozwojowe u królików i szczurów po podaniu 5 mg alprostadylu/kg masy ciała na dobę⁹
• Zaburzenia w zagnieżdżaniu się zarodka w macicy u szczurów przy dawkach dobowych wynoszących 0,2 mg alprostadylu/kg masy ciała¹⁰

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano wpływu alprostadylu na płodność ani na rozwój urodzonego potomstwa.¹¹

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktów zawierających alprostadyl (takich jak Prostavasin 60) u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Ponieważ podawanie dużych dawek alprostadylu w końcowym okresie ciąży może powodować przedwczesne skurcze macicy i wywoływać poronienie, podawanie produktów zawierających alprostadyl w ostatnim trymestrze ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane.¹²

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania alprostadylu, podobnie jak badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznych dawek alprostadylu.¹³