Właściwości farmakodynamiczne
Alprostadyl

Alprostadyl – wprowadzenie

Alprostadyl (prostaglandyna E1) to substancja należąca do grupy naturalnie występujących kwasów tłuszczowych, charakteryzujących się różnorodnymi właściwościami farmakologicznymi. Dostępna jest w postaci produktów leczniczych takich jak Prostavasin 60 (proszek do sporządzania roztworu do infuzji, zawierający 60 mikrogramów alprostadylu w postaci klatratu z α-cyklodekstryną) oraz Prostin VR (roztwór do wstrzykiwań o stężeniu 500 μg/ml).¹²

Mechanizm działania

Alprostadyl wykazuje złożony mechanizm działania obejmujący wpływ na mikrokrążenie krwi, właściwości komórek krwi oraz procesy metaboliczne. Substancja ta działa poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych, hamowanie agregacji płytek krwi oraz wpływ na mięśnie gładkie.³⁴

Wpływ na naczynia krwionośne

Alprostadyl zwiększa przepływ krwi poprzez bezpośrednie działanie rozkurczające na tętnice i zwieracze przedwłośniczkowe. U ssaków dożylne podanie alprostadylu w dawce 1-10 μg/kg m.c. prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego poprzez zmniejszenie oporu obwodowego. Jednocześnie, w odpowiedzi na spadek ciśnienia tętniczego, następuje odruchowe zwiększenie pojemności minutowej serca oraz częstości pracy serca.⁵⁶

Na poziomie komórkowym alprostadyl w małych, nanomolarnych stężeniach hamuje stymulowaną proliferację komórek mięśniówki gładkiej naczyń w warunkach in vivo. W dawkach terapeutycznych zmniejsza eksperymentalnie wywołaną aktywność mitotyczną komórek mięśniówki gładkiej naczyń królika, a w naczyniach obwodowych człowieka redukuje liczbę aktywowanych komórek mięśniówki gładkiej.⁷

Wpływ na elementy morfotyczne krwi

Po dożylnym wlewie alprostadylu u zdrowych ochotników oraz u pacjentów obserwowano zwiększenie odkształcalności erytrocytów oraz zmniejszenie ich agregacji. W warunkach in vitro alprostadyl wykazuje działanie hamujące aktywację płytek krwi u różnych gatunków zwierząt. Obserwuje się zahamowanie zmian kształtu płytek, ich agregacji, uwalniania zawartości ziarnistości oraz tworzenia tromboksanu, który jest substancją pobudzającą agregację płytek. W badaniach na modelach zwierzęcych alprostadyl hamuje również tworzenie zakrzepu in vivo.⁸

Zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro alprostadyl hamuje aktywację neutrofili, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania toksycznych metabolitów. Dzięki temu przeciwdziała jednemu z mechanizmów powodujących uszkodzenie tkanek w procesie zapalnym oraz prawdopodobnie w niedokrwieniu.⁹

Wpływ na metabolizm lipidów

Alprostadyl w sposób zależny od stężenia hamuje syntezę cholesterolu w izolowanych monocytach ludzkich. Wykazano, że zmniejsza wychwyt cholesterolu przez zmienioną miażdżycowo ścianę naczyń królika oraz zwiększa aktywność receptorów LDL w wątrobie szczurów, świń i ludzi.¹⁰

Wpływ na metabolizm komórkowy

Alprostadyl poprawia metabolizm komórkowy poprzez zwiększenie dostarczania i wykorzystania tlenu i glukozy w niedokrwionych tkankach. Ta właściwość ma szczególne znaczenie kliniczne w przypadku terapii stanów niedokrwiennych.¹¹

Działanie na przewód tętniczy

Mięśnie gładkie przewodu tętniczego wykazują szczególną wrażliwość na działanie alprostadylu. Badania na skrawkach tkanki jagnięcego przewodu tętniczego wykazały, że pod wpływem alprostadylu ulegają one wyraźnemu zwiotczeniu. Ponadto, podanie alprostadylu u noworodków szczurów, królików i owiec powoduje ponowne otwarcie zamykającego się przewodu tętniczego.¹²

Te obserwacje doprowadziły do podjęcia badań klinicznych z zastosowaniem alprostadylu u ludzkich noworodków z wrodzonymi wadami układu sercowo-naczyniowego, które powodują ograniczenie przepływu krwi w krążeniu obwodowym lub płucnym. W tych przypadkach utrzymanie drożności przewodu tętniczego jest konieczne do zapewnienia wystarczającego utlenowania krwi i przepływu obwodowego w dolnej części ciała.¹³

Efekty kliniczne alprostadylu w wadach wrodzonych serca

Ograniczony przepływ płucny

W przypadku dzieci z ograniczonym przepływem krwi w krążeniu płucnym, podanie alprostadylu w postaci infuzji powoduje znaczące korzyści kliniczne. U około 50% takich pacjentów obserwowano wzrost ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi (pO2) o co najmniej 10 mm Hg. Średni wzrost pO2 wyniósł 14 mm Hg, a średni wzrost wysycenia krwi tlenem (saturacji) osiągnął około 23%. Najlepsze wyniki uzyskiwano u noworodków w wieku poniżej 4 dni oraz z małą początkową wartością pO2 we krwi.¹⁴

Ograniczony przepływ obwodowy

U noworodków z ograniczonym przepływem krwi w krążeniu obwodowym podanie alprostadylu często skutkuje następującymi pozytywnymi zmianami parametrów klinicznych:

• Wzrost wartości pH u dzieci, u których występuje kwasica
• Wzrost ciśnienia tętniczego w tętnicach obwodowych
• Zmniejszenie stosunku liczbowego wartości ciśnienia krwi w tętnicy płucnej do wartości ciśnienia krwi w aorcie

¹⁵

Klasyfikacja i cechy farmakologiczne

Alprostadyl należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki stosowane w chorobach serca, prostaglandyny”, o kodzie ATC: C01EA01. Zarówno Prostavasin 60, jak i Prostin VR zawierają tę samą substancję czynną, chociaż różnią się postacią farmaceutyczną i sposobem zastosowania.¹⁶¹⁷

Podsumowując, alprostadyl charakteryzuje się wielokierunkowym mechanizmem działania, który obejmuje efekty naczyniowe, hematologiczne oraz metaboliczne. Substancja ta znajduje zastosowanie w terapii schorzeń związanych z zaburzeniami mikrokrążenia, a także w leczeniu wrodzonych wad serca u noworodków, szczególnie tych wymagających utrzymania drożności przewodu tętniczego.¹⁸¹⁹