Właściwości farmakokinetyczne
Alprostadyl

Właściwości farmakokinetyczne alprostadylu

Alprostadyl (PGE1) po podaniu pacjentom wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie i zastosowanie kliniczne. Po sporządzeniu roztworu z produktu Prostavasin 60, alprostadyl jest uwalniany z połączenia z α-cyklodekstryną, po czym oba składniki pozostają niezależne.¹

Stężenie we krwi

U zdrowych ochotników średnie stężenie endogennej PGE1 w osoczu mierzone podczas dwugodzinnego dożylnego wlewu placebo i po jego zakończeniu wynosi 1-2 pg/ml. Podczas dwugodzinnego dożylnego wlewu 60 μg alprostadylu obserwuje się gwałtowny wzrost osoczowego stężenia PGE1, osiągającego plateau na poziomie 6 pg/ml. Po zakończeniu wlewu, stężenie PGE1 w osoczu powraca do wartości wyjściowych w ciągu kilku minut.²

Istotną cechą farmakokinetyki alprostadylu jest jego liniowość – wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do wielkości podanej dawki, co potwierdzono w badaniach klinicznych dla dawek 30 μg/2 h, 60 μg/2 h i 120 μg/2 h.³

Dystrybucja

Alprostadyl po dostaniu się do krwiobiegu wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza. Około 90% osoczowej PGE1 występuje w formie związanej z białkami osocza, co wpływa na jego biodostępność i dystrybucję w organizmie.⁴

Metabolizm

Alprostadyl podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Szczególnie istotna jest rola płuc w tym procesie – do 80% krążącego we krwi alprostadylu może ulec rozkładowi podczas jednego przejścia przez płuca, głównie w procesie ß- i ω-oksydacji.⁵

Główne przemiany metaboliczne alprostadylu obejmują enzymatyczne utlenienie grupy hydroksylowej przy C15 oraz redukcję podwójnego wiązania C13,14, co prowadzi do powstania głównych metabolitów:⁶

• 15-keto-PGE1
• PGE0 (13,14-dihydro-PGE1)
• 15-keto-PGE0

⁷

W ludzkim osoczu można wykryć jedynie PGE0 i 15-keto-PGE0. Metabolit PGE0 charakteryzuje się siłą działania zbliżoną do związku macierzystego PGE1 w zakresie większości ocenianych parametrów. Natomiast 15-keto-metabolity wykazują znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną od związku macierzystego.⁸

Średnie stężenie metabolitu PGE0 w osoczu, mierzone u zdrowych ochotników podczas dwugodzinnego dożylnego wlewu placebo i po jego zakończeniu, wynosi około 1 pg/ml. Podczas dwugodzinnego dożylnego wlewu 60 μg alprostadylu obserwuje się wzrost osoczowego stężenia PGE0 do 13 pg/ml.⁹

Eliminacja

Po dalszym rozpadzie głównych metabolitów alprostadylu w procesach beta-oksydacji i omega-oksydacji, bardziej polarne metabolity są wydalane w ciągu 72 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem (88%) oraz z kałem (12%).¹⁰

Proces eliminacji alprostadylu przebiega stosunkowo szybko. W ciągu 24 godzin od podania 92% leku ulega wydaleniu.¹¹ Metabolity w większości wydalane są przez nerki, a w ciągu 24 godzin od podania lek ulega prawie całkowitej eliminacji.¹²

Istotne jest, że w moczu nie stwierdza się obecności niezmienionej formy PGE1. Nie ma również dowodów na to, że alprostadyl lub jego metabolity są gromadzone w tkankach, co wskazuje na brak potencjału kumulacji leku przy powtarzanych podaniach.¹³¹⁴

Implikacje kliniczne właściwości farmakokinetycznych

Ze względu na szybki metabolizm alprostadylu, produkty takie jak Prostin VR należy podawać w infuzji ciągłej, aby utrzymać stałe stężenie terapeutyczne leku we krwi.¹⁵ Podyktowane jest to krótkim czasem półtrwania substancji i szybkim powrotem stężenia we krwi do wartości wyjściowych po zakończeniu wlewu.¹⁶