Właściwości farmakodynamiczne
Zilibra 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (substancja czynna produktu leczniczego Zilibra) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe, o kodzie ATC: N03AX18. Pod względem chemicznym lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym, wykazującym specyficzne działanie na poziomie mechanizmów neuronalnych.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został jeszcze w pełni poznany i scharakteryzowany. Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że lakozamid działa poprzez wybiórczą intensyfikację procesu powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Prowadzi to do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co przekłada się na efekt przeciwdrgawkowy.²

Działania farmakodynamiczne

W modelach przedklinicznych lakozamid wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Skuteczność wykazano w różnych zwierzęcych modelach napadów częściowych, pierwotnie uogólnionych oraz w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu). Te dane wskazują na potencjał terapeutyczny leku w różnych typach napadów padaczkowych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w schemacie grup równoległych, którego celem było wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority) lakozamidu. W badaniu wzięło udział 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryteria włączenia obejmowały występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych.⁴

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grup otrzymujących karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawkowanie było uzależnione od odpowiedzi klinicznej i mieściło się w zakresie 400-1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200-600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, przy czym był on uzależniony od odpowiedzi terapeutycznej pacjenta.⁵

Analizując skuteczność terapii za pomocą estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera stwierdzono, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy obiema metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8), co potwierdza nie mniejszą skuteczność lakozamidu wobec komparatora.⁶

W dłuższej perspektywie czasowej, oszacowana częstość uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% w grupie lakozamidu oraz 82,7% w grupie karbamazepiny CR.⁷

Monoterapia u pacjentów w podeszłym wieku

Analizując subpopulację pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) stwierdzono, że częstość uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych. Co istotne, wyniki te były zbliżone do obserwowanych w całej badanej populacji. W grupie pacjentów w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a tylko w jednym przypadku (1,6%) zastosowano dawkę przekraczającą 400 mg/dobę.⁸

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu w trakcie zmiany terapii na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu uczestniczyło 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych.⁹

Uczestników badania zrandomizowano do dwóch grup z różnymi dawkami docelowymi lakozamidu – 400 mg/dobę lub 300 mg/dobę (w stosunku 3:1). Po ukończeniu etapu stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania wcześniej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni). W docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni monoterapię utrzymano u 71,5% pacjentów w grupie otrzymującej 400 mg/dobę (284 pacjentów) oraz u 70,7% pacjentów w grupie 300 mg/dobę (99 pacjentów).¹⁰

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako terapii wspomagającej w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. W tych badaniach wykazano również skuteczność dawki 600 mg/dobę, jednak efekt terapeutyczny był porównywalny do obserwowanego przy dawce 400 mg/dobę, przy jednoczesnej gorszej tolerancji wyższej dawki. Pacjenci stosujący dawkę 600 mg/dobę zgłaszali więcej działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką w terapii wspomagającej jest 400 mg/dobę.¹¹

W badaniach nad terapią wspomagającą wzięło udział łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Głównym celem tych badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi oraz częściowymi wtórnie uogólnionymi.¹²

Wyniki badań wykazały, że odsetek pacjentów, u których doszło do 50% zmniejszenia częstości napadów, wynosił odpowiednio 23% w grupie placebo, 34% w grupie otrzymującej lakozamid w dawce 200 mg/dobę i 40% w grupie otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg/dobę. Te dane potwierdzają zależność efektu terapeutycznego od stosowanej dawki lakozamidu.¹³

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu klinicznym typu otwartego. Badanie to miało na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Schemat ten badano jako terapię wspomagającą u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci od 4. roku życia mają taką samą manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lat została ekstrapololowana na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi. Przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dostosowanego do wieku i masy ciała dziecka, spodziewana jest podobna odpowiedź terapeutyczna jak u pacjentów starszych. Profil bezpieczeństwa został potwierdzony w odpowiednich badaniach klinicznych.¹⁵

Podsumowanie skuteczności lakozamidu w badaniach klinicznych