Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Zilibra, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniając poszczególne procesy, jakim podlega w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek powlekanych wynosi prawie 100%, co świadczy o bardzo dobrym wchłanianiu leku z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu wzrasta szybko, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu lakozamid jest dystrybuowany w organizmie, przy czym objętość dystrybucji wynosi około 0,6 l/kg. Wartość ta wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach. Lakozamid charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza – mniej niż 15%, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem innych substancji z połączeń białkowych.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane wskazują na kilka głównych szlaków biotransformacji. Z moczem wydalane jest 95% podanej dawki w formie niezmienionej oraz jako metabolity. Główne związki wydalane z moczem to:

• niezmieniony lakozamid (stanowi około 40% dawki)⁴
• metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30% dawki) – jego stężenie w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu; ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego⁵
• frakcja polarna, prawdopodobnie pochodne seryny (około 20% związków w moczu), jednak wykrywana w osoczu jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%)⁶
• inne metabolity występujące w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu⁷

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego. Jednakże w badaniach in vivo nie potwierdzono dominującej roli któregokolwiek z izoenzymów. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało klinicznie istotnych zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁸

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z organizmu głównie drogą nerkową oraz przez biotransformację. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu (doustnie i dożylnie) wykryto około 95% radioaktywności w moczu, a mniej niż 0,5% w kale. Okres półtrwania niezmienionego leku w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin.⁹

Farmakokinetyka lakozamidu charakteryzuje się proporcjonalnością do dawki i pozostaje niezmienna w czasie, wykazując niewielką zmienność zarówno między pacjentami, jak i u tego samego pacjenta. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach, a stężenie w osoczu wzrasta z współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2.¹⁰

Warto odnotować, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Przeprowadzone badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od płci pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na farmakokinetykę lakozamidu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się następujące zmiany:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – zwiększenie AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) o około 30%¹³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy – zwiększenie AUC o 60%¹⁴
• Wartość Cmax (maksymalne stężenie) nie ulega istotnym zmianom¹⁵

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego powodu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹⁶

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Należy zaznaczyć, że mimo zwiększonej ekspozycji na metabolit, nie wykryto jego aktywności farmakologicznej, dlatego kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostaje nieznane.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwuje się zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrasta o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby odpowiada za około 20% zwiększenia wartości AUC lakozamidu.¹⁸

Farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano zmiany farmakokinetyki lakozamidu w porównaniu do młodych osób:

• U mężczyzn w podeszłym wieku wartości AUC były wyższe o około 30% niż u młodych mężczyzn^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>20}
• U kobiet w podeszłym wieku wartości AUC były wyższe o około 50% niż u młodych mężczyzn^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>21}

Te różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu według masy ciała, różnice wynoszą odpowiednio 26% i 23%. Dodatkowo zaobserwowano większą zmienność ekspozycji w tej grupie pacjentów.²²

Klirens nerkowy lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie uważa się, że nie ma konieczności zmniejszania dawki wyłącznie ze względu na wiek, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²³

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu z dwóch otwartych badań obejmujących 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy do 17 lat. Zakres stosowanych dawek lakozamidu wynosił od 2 do 12 mg/kg masy ciała na dobę (podawane dwa razy dziennie), z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg.²⁴

Jak widać w powyższej tabeli, typowy klirens osoczowy wzrasta wraz z masą ciała dziecka, osiągając wartości charakterystyczne dla dorosłych przy masie ciała około 50 kg.²⁵