Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rozuwastatyny

Rozuwastatyna (Zaranta) wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania u pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku oraz zalecenia dla personelu medycznego dotyczące monitorowania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny odnotowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Te reakcje mogą zagrażać życiu pacjenta lub nawet prowadzić do zgonu. Przepisując lek Zaranta, należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych oraz prowadzić uważną obserwację w trakcie leczenia.²

W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na rozwój ciężkiej reakcji skórnej, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zaranta i rozważyć wdrożenie alternatywnego leczenia. Bardzo istotne jest, aby u pacjenta, u którego wystąpiła ciężka reakcja skórna typu SJS lub DRESS podczas stosowania rozuwastatyny, nigdy ponownie nie stosować tego leku.³

Wpływ na funkcjonowanie nerek

U pacjentów leczonych wysokimi dawkami rozuwastatyny, szczególnie dawką 40 mg, obserwowano sporadyczne lub przemijające występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej za pomocą testów paskowych. Nie stwierdzono, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Warto jednak zaznaczyć, że po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano więcej przypadków ciężkich zaburzeń czynności nerek po stosowaniu dawki 40 mg.⁴

U pacjentów leczonych dawką 30 lub 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowych wizyt kontrolnych.⁵

Działanie na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, szczególnie dawkami przekraczającymi 20 mg, obserwowano działania niepożądane dotyczące mięśni szkieletowych. Należą do nich: bóle mięśni, miopatia oraz rzadko rabdomioliza. Odnotowano również bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, dlatego też należy zachować szczególną ostrożność przy łączeniu tych leków ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej.⁶

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy dawce 40 mg.⁷

Efekty nerwowo-mięśniowe

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie leku Zaranta. Odnotowano nawroty choroby po ponownym zastosowaniu tej samej lub innej statyny.⁸

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Przy pomiarze aktywności kinazy kreatynowej (CK) obowiązują następujące zasady:

• Nie należy oznaczać aktywności CK po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy mogą występować inne przyczyny zwiększenia aktywności CK, co mogłoby prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyników.⁹
• Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5 x GGN), należy wykonać badanie kontrolne po 5-7 dniach.¹⁰
• Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w powtórzonym badaniu CK > 5 x GGN.¹¹

Środki ostrożności przed rozpoczęciem leczenia

Rozuwastatynę, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się:¹²

• Zaburzenia czynności nerek – Problemy z funkcjonowaniem nerek mogą wpływać na metabolizm i eliminację leku
• Niedoczynność tarczycy – Zaburzenia hormonalne mogą zwiększać ryzyko miopatii
• Genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny – Osoby z genetyczną predyspozycją do chorób mięśniowych mogą być bardziej narażone na działania niepożądane statyn
• Wcześniejsze objawy uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów – Wystąpienie podobnych objawów w przeszłości zwiększa ryzyko
• Nadużywanie alkoholu – Może nasilać hepatotoksyczność statyn
• Wiek > 70 lat – U osób starszych istnieje większe ryzyko działań niepożądanych
• Sytuacje mogące prowadzić do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu – Interakcje lekowe lub inne czynniki mogące wpływać na metabolizm leku
• Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów – Zwiększa ryzyko miopatii¹³

U pacjentów z powyższymi czynnikami ryzyka należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do możliwego ryzyka związanego z leczeniem, a w trakcie terapii zaleca się uważną obserwację pacjenta.¹⁴

Monitorowanie w trakcie leczenia

Pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi następujących objawów:

• niewyjaśnione bóle mięśni,
• osłabienie siły mięśniowej,
• skurcze mięśni,
• szczególnie gdy towarzyszą im złe samopoczucie lub gorączka.¹⁵

U pacjentów zgłaszających takie objawy należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Postępowanie w zależności od wyników:

• Jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub objawy mięśniowe są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet przy CK ≤ 5 x GGN) – należy przerwać leczenie.¹⁶
• Po ustąpieniu objawów klinicznych i obniżeniu aktywności CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym ścisłym monitorowaniu pacjenta.¹⁷
• Jeżeli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, rutynowa kontrola aktywności CK nie jest konieczna.¹⁸

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to:

• utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych,
• zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁹

Interakcje lekowe wpływające na mięśnie

Dane z badań klinicznych w małych grupach pacjentów nie wskazują na zwiększone ryzyko działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami. Jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego (w tym gemfibrozylem), cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii.²⁰

Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i rozuwastatyny. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub niacyny i rozuwastatyny.²¹

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawkach 30 i 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane.²²

Stosowanie z kwasem fusydowym

Zaranta nie może być stosowana jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami przez cały okres terapii kwasem fusydowym.²³

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn. Pacjent powinien zostać poinformowany, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza.²⁴

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.²⁵

Sytuacje, w których nie należy stosować rozuwastatyny

Rozuwastatyny nie należy stosować w przypadku:

• objawów mogących świadczyć o ostrej, ciężkiej miopatii,
• sytuacji predysponujących do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy, takich jak:
  • sepsa,
  • niedociśnienie,
  • rozległy zabieg chirurgiczny,
  • uraz,
  • ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe,
  • niekontrolowane drgawki.²⁶

Wpływ na czynność wątroby

Rozuwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby.²⁷

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę leku, jeśli aktywność aminotransferaz jest 3-krotnie większa niż górna granica normy. Liczba poważnych incydentów wątrobowych (głównie podwyższonego poziomu aminotransferaz) zgłaszanych po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa po dawce 40 mg.²⁸

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.²⁹

Rasa

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską. Fakt ten należy uwzględnić podczas dobierania dawki leku.³⁰

Inhibitory proteazy

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę. Należy dokładnie rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidów, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Jednoczesne stosowanie z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, o ile nie dostosuje się dawki rozuwastatyny.³¹

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy Zaranta zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³²

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować:

• duszność,
• bezproduktywny kaszel,
• pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała oraz gorączka).³³

Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.³⁴

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.³⁵

Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.³⁶

W przeprowadzonych badaniach JUPITER całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów przyjmujących placebo, przy czym u większości pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy na czczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/l.³⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (ang. body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do 2 lat badań. Po 2 latach terapii nie wykryto wpływu leku na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.³⁸

W badaniach klinicznych prowadzonych wśród dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrost aktywności kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe pojawiające się po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej niż w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych.³⁹