Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi główne miejsce metabolizmu cholesterolu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia proces wychwytywania i katabolizmu cholesterolu LDL. Dodatkowo lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w krwiobiegu.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy pacjenta. Powoduje istotne zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów. Jednocześnie lek zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu, co korzystnie wpływa na ogólny profil lipidowy.³

Poza wpływem na podstawowe frakcje lipidowe, rozuwastatyna powoduje również zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. Dodatkowo lek korzystnie modyfikuje współczynniki aterogenne, zmniejszając wartości LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁴

Reakcja na zastosowaną dawkę

Działanie rozuwastatyny charakteryzuje się zależnością odpowiedzi od dawki, co zostało udokumentowane w badaniach klinicznych. Poniższa tabela przedstawia uśrednione zmiany procentowe w parametrach lipidowych w odniesieniu do wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Kliniczne efekty działania rozuwastatyny pojawiają się stosunkowo szybko. Działanie lecznicze jest osiągane już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie jest zazwyczaj osiągana w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie kontynuacji terapii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Badania kliniczne wykazały, że rozuwastatyna jest skuteczna u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Skuteczność leku jest niezależna od takich czynników jak rasa, płeć czy wiek pacjenta, a także nie zależy od występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca.⁶

Dane z badań klinicznych fazy III wskazują na wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (gdzie średnie podstawowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/l). Stwierdzono, że około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku cel terapii dla stężenia LDL-C (poniżej 3 mmol/l).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998 roku); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, które stopniowo zwiększano. Wykazano, że stosowanie każdej dawki powodowało korzystne zmiany w profilu lipidowym oraz osiągnięcie przez pacjentów celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C średnio o 53%. Cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (poniżej 3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Stosowanie każdej dawki powodowało korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii zgodny z zaleceniami EAS dla stężenia LDL-C (8

Skuteczność rozuwastatyny potwierdzono również w rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z tą ciężką postacią hipercholesterolemii na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji badania stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Terapie skojarzone

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że skojarzone stosowanie rozuwastatyny z innymi lekami hipolipemizującymi może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C niż w przypadku monoterapii tymi lekami.¹⁰

Badanie METEOR

Wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic oceniono w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR). W badaniu wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanym jako wskaźnik ryzyka Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), u których stwierdzono podkliniczną miażdżycę tętnic (zdiagnozowaną za pomocą badania grubości kompleksu błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnicy szyjnej – CIMT).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej serca (zdefiniowanych jako wskaźnik ryzyka Framingham 11

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 2 lata rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo. Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (statystycznie nieistotna) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]) dla placebo.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła współczynnik progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc w tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności – 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok [statystycznie nieistotne]) dla rozuwastatyny, w porównaniu do progresji o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p12

Warto podkreślić, że jak dotąd nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości CIMT a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto populacja biorąca udział w badaniu METEOR należała do grupy małego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca i nie reprezentuje docelowej populacji dla rozuwastatyny stosowanej w dawce 40 mg.¹³

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym. W badaniu wzięło udział 17802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat), których przydzielono losowo do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁴

W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p20%) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjentów-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka na 1000 pacjentów-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>15

Dodatkowa analiza post-hoc przeprowadzona w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali Framingham Risk Score (FRS) ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) również wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego przy stosowaniu rozuwastatyny w porównaniu z placebo. W tej grupie bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjentów-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁶

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

¹⁷

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniono w podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) oraz następującej po nim 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania z zwiększaniem dawki leku. Badaniem objęto pacjentów w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego wg skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjentom podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.¹⁹

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera. Stwierdzono, że stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.²⁰

Na zakończenie 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny w postaci stężenia cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²¹

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego z zwiększaniem dawki do osiągnięcia dawki docelowej. Badanie przeprowadzono u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) możliwe było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 22

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło:

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

<sup data-drug="Zaranta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 23

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Każda z tych zmian prowadziła do poprawy profilu lipidowego i utrzymywała się przez 2 lata. Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁴

Badania u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność rozuwastatyny oceniono również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). Badaniem objęto 14 pacjentów (dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo. Badanie składało się z kilku faz:

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• faza cross-over, na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg

²⁵

Pacjenci, którzy na początku badania stosowali ezetymib lub byli poddawani aferezie, kontynuowali te terapie przez cały okres badania. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l).²⁶

Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.²⁷

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia dawką zwiększoną do 40 mg.²⁸

W rozszerzonym, otwartym leczeniu u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%. Podobne wyniki obserwowano u 7 pacjentów (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki. U tych pacjentów po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg stwierdzono procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych, co było zbieżne z wynikami wcześniejszego badania w tej grupie chorych.²⁹

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁰