Właściwości farmakokinetyczne
Zaranta 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Zaranta

Lek Zaranta zawiera jako substancję czynną rozuwastatynę (w postaci rozuwastatyny wapniowej) w różnych dawkach (5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania w organizmie.¹

Wchłanianie

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Istotnym parametrem jest bezwzględna biodostępność, która dla rozuwastatyny wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Lek jest w znacznym stopniu wychwytywany przez wątrobę, która stanowi główne miejsce tworzenia cholesterolu i usuwania LDL-C (lipoprotein o niskiej gęstości). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Rozuwastatyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami, które wynosi około 90%.³

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w stosunkowo niewielkim stopniu, obejmującym około 10% dawki. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, przy mniejszym udziale izoenzymów 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

Główne metabolity rozuwastatyny to:

• N-demetylowane pochodne – wykazują około 50% mniejszą aktywność niż związek macierzysty⁵
• Pochodne laktonowe – uważane za klinicznie nieaktywne⁶

Należy podkreślić, że rozuwastatyna wykazuje bardzo wysoką skuteczność w hamowaniu aktywności reduktazy HMG-CoA, przekraczającą 90%, co jest kluczowe dla jej działania terapeutycznego w obniżaniu poziomu cholesterolu.⁷

Eliminacja

Proces eliminacji rozuwastatyny z organizmu przebiega następująco:

• Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (obejmuje to zarówno dawkę wchłoniętą, jak i niewchłoniętą)⁸
• Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% w postaci niezmienionej⁹

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i co istotne, nie wydłuża się przy stosowaniu większych dawek leku. Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).¹⁰

Ważnym elementem procesu eliminacji rozuwastatyny jest jej wychwytywanie przez komórki wątroby za pośrednictwem transportera OATP-C (organic anion-transporting polypeptide C), który stanowi kluczowy związek transportowy w błonie komórki wątroby i odgrywa istotną rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny.¹¹

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co oznacza liniową farmakokinetykę leku. Istotne jest również, że parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co zapewnia stabilność działania terapeutycznego.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci u pacjentów dorosłych. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania wyłącznie ze względu na wiek czy płeć pacjenta nie jest konieczna.¹³

Dzieci i młodzież

Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią. Potwierdzają to dwa badania farmakokinetyczne przeprowadzone z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciom i młodzieży w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie badaniami objęto 214 pacjentów).¹⁴

Dodatkowo, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co świadczy o stabilnej farmakokinetyce leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Rasa

Przynależność rasowa ma istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie wartości mediany:

• AUC (powierzchnia pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu)
• Cₘₐₓ (stężenie maksymalne)

w porównaniu z rasą kaukaską. U pacjentów pochodzenia azjatycko-indyjskiego występowało około 1,3-krotne zwiększenie wartości mediany AUC i Cₘₐₓ.¹⁶

Należy podkreślić, że badania farmakokinetyczne przeprowadzone u populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie między tymi grupami rasowymi.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny przedstawia się następująco:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek – nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanego metabolitu w osoczu¹⁸
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) – powodują 3-krotne zwiększenie stężenia leku i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników¹⁹
• Pacjenci dializowani – stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny różni się w zależności od stopnia uszkodzenia wątroby, ocenianego według skali Child-Pugh:

• U pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę²¹
• U pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grupy mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh²²
• Brak danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh²³

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związane z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²⁴

Szczególnie istotne są następujące polimorfizmy genetyczne:

• SLCO1B1 c.521CC – związany z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT²⁵
• ABCG2 c.421AA – również związany z większą ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC²⁶

Należy zaznaczyć, że konkretne genotypowanie nie jest wykonywane rutynowo w praktyce klinicznej. Jednakże u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki rozuwastatyny.²⁷